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一個(gè)不經(jīng)意的發(fā)現(xiàn)
有一天，加拿大麥克馬斯特大學(xué)干細(xì)胞和癌癥研究所的博士后愛娃·紹博（Eva Szabo）發(fā)現(xiàn)，原本培養(yǎng)皮膚細(xì)胞的容器里有看起來像是血液細(xì)胞的東西，檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)又長(zhǎng)又薄的皮膚細(xì)胞變成了圓形血液細(xì)胞。憑著敏銳的直覺，他們覺得可能會(huì)有重要的事情發(fā)生。
研究所主任米克·巴蒂亞（Mick Bhatia）在接受采訪中告訴本刊記者：“我們注意到這個(gè)現(xiàn)象，這不同尋常，于是就嘗試重復(fù)它。當(dāng)你能夠重復(fù)這一現(xiàn)象制造出圓形紅細(xì)胞，你就會(huì)嚴(yán)肅地考慮這個(gè)問題，這到底意味著什么。”
他們?cè)敬蛩阌闷つw細(xì)胞培養(yǎng)一種叫做“誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞”，結(jié)果這個(gè)不經(jīng)意的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致他們用皮膚細(xì)胞直接培養(yǎng)出血液細(xì)胞，論文發(fā)表在今年11月7日的《自然》雜志上，被評(píng)論為“改變了對(duì)細(xì)胞分化的認(rèn)識(shí)，打亂了細(xì)胞生物學(xué)的秩序”。
從那個(gè)不經(jīng)意發(fā)現(xiàn)之后的兩年內(nèi)，他們用成人皮膚和新生兒包皮反復(fù)進(jìn)行上述試驗(yàn)，證實(shí)任何年齡的人的皮膚都可以轉(zhuǎn)化為血液，而且血液功能正常。研究人員將一個(gè)叫做OCT4的基因裝配到病毒上，此時(shí)病毒就像古希臘的特洛伊木馬，OCT4基因就像木馬肚子里的士兵，它們被偷偷運(yùn)送到位置后釋放出來，不經(jīng)意間便能攻城奪地。“通過這種方式，OCT4基因被植入人類皮膚細(xì)胞，隨后在含有多種細(xì)胞因子的特殊環(huán)境中培養(yǎng)，幾周后，皮膚細(xì)胞就可以直接變?yōu)檠杭?xì)胞的前體細(xì)胞，再由前體細(xì)胞生成白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板三種主要的血液細(xì)胞。”
這聽起來有些匪夷所思，既然皮膚細(xì)胞能夠變成血液細(xì)胞，那它能不能變成其他細(xì)胞，比如神經(jīng)、肌肉細(xì)胞等等？巴蒂亞非常自信地說：“有了現(xiàn)在的經(jīng)驗(yàn)，這些都會(huì)變成現(xiàn)實(shí)。”
聽起來似乎細(xì)胞的發(fā)展史全被打亂了，科學(xué)家用神來之手撥轉(zhuǎn)了成體細(xì)胞的生物時(shí)鐘，讓它們被迫重新編程。事實(shí)上，科學(xué)界zui初認(rèn)為，細(xì)胞分化是一種單向行為，只有在發(fā)育zui早期的一段短暫時(shí)間內(nèi)，胚胎的所有細(xì)胞才具有分化為人體內(nèi)220種細(xì)胞中任何一種的能力。從胚胎中提取這些細(xì)胞，在培養(yǎng)基里進(jìn)行培養(yǎng)，就能得到胚胎干細(xì)胞，真正的胚胎干細(xì)胞能無限期地保留分化成為任何組織的能力，科學(xué)家把這種能力定義為“多能性”。
隨著時(shí)間流逝，細(xì)胞的特化程度會(huì)越來越高，多能性越來越弱。到了胚胎發(fā)育晚期，干細(xì)胞已經(jīng)有了一定程度的特化，只能分化成某一細(xì)胞家族內(nèi)的各種細(xì)胞，比如肌肉和骨骼中的細(xì)胞。這些干細(xì)胞具有專能性，但不再具有多能性。在成人體內(nèi)，余下的所有細(xì)胞前體都叫做成體干細(xì)胞，它們?cè)谀骋唤M織內(nèi)不斷補(bǔ)充新鮮的成熟細(xì)胞。比如，造血干細(xì)胞能持續(xù)產(chǎn)生12種血液細(xì)胞和免疫細(xì)胞，皮膚干細(xì)胞則負(fù)責(zé)每隔幾周更新一次我們的皮膚和毛發(fā)。
一般來說，胚胎干細(xì)胞分化成人體各類具有一技之長(zhǎng)的細(xì)胞，一旦分化結(jié)束，這些“專門人才”的“職業(yè)”就確定了，無法再轉(zhuǎn)變身份從事其他“職業(yè)”，只有癌細(xì)胞是個(gè)例外，有些癌細(xì)胞可以無休止地分裂，具有多能干細(xì)胞那樣的永生性。
干細(xì)胞過去一直只能從胚胎中獲得，引起了不少倫理問題。2007年11月，日本京都大學(xué)的山中伸彌（Shinya Yamanaka）和美國(guó)威斯康星大學(xué)的詹姆斯·湯姆森（James Thomson）所在的研究小組幾乎同時(shí)分別在《細(xì)胞》和《科學(xué)》雜志上發(fā)表論文，宣布各自獨(dú)立發(fā)現(xiàn)將普通皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞的方法。他們借助逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體，向人體皮膚細(xì)胞中植入OCT4、Sox2、Klf4、c-myc四個(gè)基因，通過基因重新編碼，使皮膚細(xì)胞具備胚胎干細(xì)胞的分化功能，被改造過的細(xì)胞被稱作“誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞”，又叫做iPS細(xì)胞。而其中被巴蒂亞所使用的OCT4則是維持胚胎干細(xì)胞性的zui為重要的因素之一，同時(shí)也是體外建立誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的關(guān)鍵基因。這一發(fā)現(xiàn)被《自然》和《科學(xué)》雜志分別評(píng)為2007年*和第二大科學(xué)進(jìn)展。誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞繞過了胚胎干細(xì)胞帶來的倫理問題，之后得到迅猛發(fā)展，研究成果層出不窮，通過胚胎干細(xì)胞或者誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞制造血液的工作也在實(shí)驗(yàn)室里如火如荼地進(jìn)行著。
看我七十二變
通過皮膚細(xì)胞制造誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，然后再培養(yǎng)成血液細(xì)胞的試驗(yàn)有一個(gè)問題，那就是紅細(xì)胞含有細(xì)胞核。
紅細(xì)胞是一種很奇怪的細(xì)胞，不像其他細(xì)胞那樣都有細(xì)胞核。它在幼年的時(shí)候是有細(xì)胞核的，zui后核被排出去，這才是能夠輸送養(yǎng)分和氧氣的成熟紅細(xì)胞。成熟的紅細(xì)胞不像其他細(xì)胞中間有核是鼓的，它呈現(xiàn)一種*薄周邊厚的形態(tài)。正是這種形態(tài)讓它具有較大的可塑性，能卷曲變形“擠過”直徑小于它的毛細(xì)血管，之后再恢復(fù)原狀。此外，這種形態(tài)也能使細(xì)胞的表面積增大，擴(kuò)大與血漿之間的交換面積，提高氣體交換效率。因此，要保證人造紅細(xì)胞的活性，去核非常重要。
“我們所制造出來的紅細(xì)胞是成熟無核的，減少了從幼年細(xì)胞培養(yǎng)成年的時(shí)間。而且我們的研究繞過誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，使得這些細(xì)胞移植進(jìn)入病人體內(nèi)形成腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)幾乎為零，解決了安全問題。”巴蒂亞告訴本刊記者。
癌變也是一個(gè)很嚴(yán)重的問題。在從皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)換成誘導(dǎo)性多功能細(xì)胞的過程中，利用逆轉(zhuǎn)錄病毒作為“特洛伊木馬”，雖然能將“士兵”輸送到“城內(nèi)”，但是它們會(huì)把自身遺傳物質(zhì)直接整合到宿主細(xì)胞的DNA上，成為基因組的一部分。這種能力可以讓外來基因*性地插入宿主細(xì)胞，并且一直表達(dá)。如果病毒基因不幸插入細(xì)胞基因組的特定位置，就可能導(dǎo)致DNA受到破壞，使細(xì)胞發(fā)生癌變。“我們將直接從皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化得到的血液細(xì)胞注入試驗(yàn)鼠體內(nèi)，沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤的跡象，避免了外來基因帶來的各種風(fēng)險(xiǎn)。”巴蒂亞說。
美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授馬里厄斯·韋尼希（Marius Wernig）所在的研究小組今年初曾將皮膚細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化成神經(jīng)細(xì)胞，他告訴本刊記者：“或許細(xì)胞間轉(zhuǎn)換‘職業(yè)’并不需要誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞作為‘中介’。這些研究改變了我們對(duì)細(xì)胞分化的認(rèn)識(shí)，不再將體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞的過程看做細(xì)胞發(fā)展過程中的‘反轉(zhuǎn)’現(xiàn)象，而是傾向于認(rèn)為多功能階段只是細(xì)胞分化的多種狀態(tài)之一。如果找到所需的關(guān)鍵因素，皮膚細(xì)胞zui終有可能直接轉(zhuǎn)化為所有類型的細(xì)胞。”
這是一個(gè)新的顛覆，似乎一切皆有可能發(fā)生。在不久的將來，血液、肌肉、神經(jīng)，甚至器官，都可以用皮膚細(xì)胞再造出來，這一切都將不是幻想。不僅皮膚細(xì)胞，而且各種細(xì)胞之間都可以隨意轉(zhuǎn)化，通過操控幾個(gè)“基因開關(guān)”，就能對(duì)某個(gè)組織的細(xì)胞進(jìn)行重新編程，讓它們轉(zhuǎn)化成其他任何組織的細(xì)胞。“弄清楚重新編程的分子機(jī)制將是我們的研究動(dòng)力，這項(xiàng)工作將讓我們?cè)谖磥韼啄暌恢泵β迪氯ァ?rdquo;韋尼希說。
在巴蒂亞眼里，他的工作有很大的實(shí)用性。“首先將用這個(gè)方式來消除骨髓登記，從這項(xiàng)成果中受益的將是白血病患者。對(duì)白血病人來說，很難找到合適的骨髓配型，來自捐獻(xiàn)者的骨髓容易引起排異反應(yīng)。而白血病人的皮膚細(xì)胞不含有血液細(xì)胞那樣的遺傳學(xué)變態(tài)反應(yīng)，因此可以用皮膚細(xì)胞來造血，不再需要依賴別人的血液。”
“這種治療方法還可用于接受大劑量化療的癌癥患者。”化療不僅殺死癌細(xì)胞，同時(shí)還破壞患者血液系統(tǒng)，因此經(jīng)常需要暫?；煟员阕尰颊呙庖吖δ芑謴?fù)，這也給了腫瘤恢復(fù)和再生的時(shí)間，而且再生的癌細(xì)胞通常對(duì)化療有抗體。如果患者在化療的同時(shí)輸入用自己皮膚制造的替代血液，不僅可以繼續(xù)進(jìn)行大劑量化療，而且可以增加*殺死腫瘤的機(jī)會(huì)。
“此外還可以緩解血液短缺。”很多國(guó)家都經(jīng)歷過血液短缺的時(shí)候，今年國(guó)內(nèi)青島、威海、南京、昆明等地出現(xiàn)不同程度血庫(kù)告急。血液短缺將是一個(gè)持續(xù)增長(zhǎng)的問題，對(duì)血液制品來說沒有更好的替代品，只能從捐獻(xiàn)者那里獲得，但越來越多的老年人需要血液制品，而捐獻(xiàn)者的比例并沒有增多。“我們打算這項(xiàng)研究于2012年開始進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如果試驗(yàn)?zāi)軌虺晒Γ覀兊暮芏嘣竿麑⒛軐?shí)現(xiàn)，也不會(huì)再有血荒。”對(duì)此，巴蒂亞很樂觀。但是他也承認(rèn)，他依然面臨著巨大的挑戰(zhàn)，不僅需要弄清這個(gè)轉(zhuǎn)化過程中的原理，還要提高這個(gè)系統(tǒng)的造血效率?；蛟S真像一些謹(jǐn)慎的學(xué)者所言，10～15年之后，我們才能在臨床上看到人造血液。
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