薛定組揭示介導放射線誘導旁觀者效應的關鍵因子

2017 年 7 月 19 日，清華大學生命學院薛定研究組在《自然》(Nature) 雜志上在線發(fā)表了題為《組織蛋白酶 B 介導放射線誘導的旁觀者效應》 (Cysteine protease cathepsin B mediates radiation-induced bystander effects) 的研究論文, 在動物模型上系統(tǒng)地揭示了介導 radiation-induced bystander effects （RIBE；放射線誘導的旁觀者效應）的關鍵因子及作用機制。

自 1895 年倫琴發(fā)現(xiàn) X 射線以來，放射生物學領域的學者就開始研究放射線與其誘導的生物效應，并建立了“線性無閾值模型”，用以描述放射劑量與生物效應之間的關系。在這個模型中，生物體未被放射線直接照射的部分并不會產(chǎn)生相關生物反應。然而，這個結(jié)論不久就受到了挑戰(zhàn)。 從基礎研究到臨床觀察，越來越多的證據(jù)顯示在放射線照射區(qū)域之外存在與放射線相關的生物學效應。這種非照射細胞也受到影響的現(xiàn)象被命名為放射線誘導的旁觀者效應(RIBE)。之后的各種研究發(fā)現(xiàn) RIBE 極大地影響了癌癥放射治療的效率，并造成脫發(fā)，疲勞、皮膚變化等負作用, 并認為被照射的細胞釋放了某種或某些因子介導此效應。找到這些 RIBE 介導因子將有助于提高癌癥放射治療的效率, 降低負作用以及改進放射防護和安全的方法。然而, 由于研究模型與分析方法的局限，在過去的一個世紀里，RIBE 介導因子的身份一直撲朔迷離，這使得它成為放射生物學領域中長期懸而未決的難題。

在這項研究中, 研究者利用秀麗線蟲建立了動物間和體內(nèi)兩個互補的 RIBE 動物模型 (圖 1) 以及相關的實驗方法, 通過富集, 生化分餾和質(zhì)譜手段分析了被照射線蟲釋放的因子, 并zui終確認組織蛋白酶 B——一個在進化上高度保守的蛋白酶——是介導 RIBE 效應的關鍵因子。研究者同時還發(fā)現(xiàn)放射線照射通過 CEP-1/p53, DNA 損傷修復轉(zhuǎn)錄因子和腫瘤抑制基因, 提高了組織蛋白酶 B 的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而促進組織蛋白酶 B 向胞外分泌。分泌的組織蛋白酶 B 作用于未被照射的旁觀者細胞, 通過同樣高度保守的胰島素樣生長因子受體 DAF-2/IGFR 介導的信號通路, 抑制細胞凋亡, 促進應急反應和細胞增殖, 并干擾胚胎和個體發(fā)育等一系列效應。

圖 1 秀麗線蟲動物間和體內(nèi) RIBE 動物模型

組織蛋白酶 B 屬于溶酶體半胱氨酸蛋白酶家族， 在一些癌化病灶區(qū)域有高表達。胰島素樣生長因子受體（Insulin-like growth factor receptor）是一種酪氨酸激酶受體，是一個調(diào)控細胞增殖與分化的重要膜受體蛋白, 它的功能異常與多種癌癥相關, 并部分地參與癌癥發(fā)生過程。基于這項新的研究，科學家有望進一步了解癌細胞是如何通過互相而對抗放射治療。這項工作確認了介導 RIBE 的關鍵因子以及它影響旁觀者細胞的作用機理, 是放射生物學領域的一項重大進展，并將有利于今后優(yōu)化癌癥放射治療方法的轉(zhuǎn)化研究 。

清華大學生命學院的博士生彭宇，張曼，博士后梁千，美國科羅拉多大學的博士生李漢增和代培博士生鄭凌君為本文的共同*作者, 清華大學和科羅拉多大學薛定教授為本文通訊作者, 中國臺灣長庚大學的余兆松教授和 Jeng-Ting Chen 博士, 日本東京女子醫(yī)學院的 Shohei Mitani 教授和 Sawako Yoshina 博士, 和清華大學生命學院的郭紅艷在該工作中做出了重要貢獻。 清華大學生命學院的趙翔博士, 美國科羅拉多大學陳郁仁博士，和福建農(nóng)林大學的吳梟錡和劉斌教授參與部分工作。此研究獲得了中國國家基礎研究項目，國家科技重大專項，美國國立衛(wèi)生研究院, 中國留學基金委，福建農(nóng)林大學，清華北大生命科學聯(lián)合中心的經(jīng)費支持。