自然科學(xué)研究機(jī)構(gòu)  分子科學(xué)研究所  生命、復(fù)合體分子科學(xué)研究領(lǐng)域  復(fù)合體催化劑研究部門 濱坂剛

◆前言

　　使用過渡金屬催化有機(jī)反應(yīng)，是合成各種有機(jī)化合物的有效方法。特別是用鈀催化劑實(shí)現(xiàn)碳-碳成鍵反應(yīng)，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室甚至是化學(xué)工業(yè)的反應(yīng)過程中^1）。另一方面，在這些反應(yīng)中，為了能高效獲得目標(biāo)分子，科學(xué)家們普遍認(rèn)為有必要加入百分之幾的鈀。但是，鈀混入產(chǎn)物中會成為問題。特別是合成醫(yī)藥品或者有機(jī)功能材料等，要求產(chǎn)物中不能混入過渡金屬，去除這些過渡金屬要花費(fèi)大量成本（例如如果要遵從ICH-Q3D指導(dǎo)方針^2）的話，內(nèi)服藥中鈀含量的上限僅為10ppm）。而且，由于鈀的克拉克值不高，未來也有可能出現(xiàn)資源枯竭等問題。為了解決這些問題，使用低于ppm數(shù)量級且超高效催化劑的研發(fā)備受矚目^3）。

　　鉗形配合物是一種高效配合物催化劑^4）。我們以溝呂木-赫克反應(yīng)和鈴木-宮浦反應(yīng)作為模型反應(yīng)來評估它的催化活性。圖1中展示了能有效地催化溝呂木-赫克反應(yīng)的具有代表性的鉗配合物催化劑^5）。我們對高效率配合物催化劑的研發(fā)很感興趣，在開展鉗形配合物催化劑的研究時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)了擁有1,10−鄰菲咯啉結(jié)構(gòu)的鈀NNC-鉗形配合物（圖2：DPP-NNC Pd）在烯丙基乙酸衍生物和有機(jī)硼酸化合物的作用下，能超高效率催化烯丙基位?；磻?yīng)^6）。2013年東京大學(xué)理學(xué)研究系的鹽谷教授的團(tuán)隊(duì)公開了DPP-NNC Pd的合成方法^7），且通過X光結(jié)晶結(jié)構(gòu)分析等手段明確了DPP-NNC Pd的構(gòu)造，但他們還未對DPP-NNC Pd催化功能進(jìn)行研究。本文將會為大家介紹使用了DPP-NNC Pd作為催化劑后超高效率催化烯丙基位?；磻?yīng)。

◆DPP-NNC Pd的合成

　　在開始進(jìn)行催化劑功能研究時(shí)，我們決定先合成大量的DPP-NNC Pd。進(jìn)一步改良了鹽谷教授團(tuán)隊(duì)的合成法后，我們成功合成出了10g左右的DPP-NNC Pd（圖2）。合成的具體方法如下，將2,9-二苯基-1,10-鄰菲咯啉和雙（乙腈）氯化鈀（ll）加入甲苯-甲醇混合溶劑中，在室溫下攪拌30分鐘后再加熱至50℃攪拌6個(gè)小時(shí)，后進(jìn)行過濾就能得到10.05g目標(biāo)配合物，回收率高達(dá)97%。這個(gè)復(fù)合體在空氣中性質(zhì)穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)操作也很容易進(jìn)行。

圖1 具有代表性的鈀鉗形配合物

圖2 DPP-NNC Pd的合成

◆烯丙基位?；磻?yīng)：配合物催化劑及溶劑研究

　　由乙酸烯丙酯和有機(jī)硼酸化合物產(chǎn)生的烯丙基位酰化反應(yīng)，是催化性碳-碳成鍵反應(yīng)的一種。研究人員普遍認(rèn)為，在進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)時(shí)為了得到目標(biāo)產(chǎn)物，催化劑劑量必須超過1mol%，使用低于ppm數(shù)量級的催化劑劑量來進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)的例子很少^9）。但我們發(fā)現(xiàn)，在催化劑劑量低于ppm數(shù)量級時(shí)，DPP-NNC Pd 能使烯丙基位?；磻?yīng)有效進(jìn)行。本節(jié)中將探討使用DPP-NNC Pd作為催化劑時(shí)烯丙基位酰化反應(yīng)的條件。

使用0.1mol%劑量的DPP-NNC Pd，在50℃的甲醇中進(jìn)行肉桂酸乙酯（1a）和四苯基硼酸鈉的反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)完成，能得到目標(biāo)生成物3aa，分離產(chǎn)率91%（表1，entry1）。得到這個(gè)結(jié)果后，考慮到在這個(gè)催化劑系中催化劑劑量有可能可以更進(jìn)一步地減少，我們又嘗試進(jìn)行了將催化劑劑量減少至1mol ppm(0.0001mol%)的反應(yīng)。這次反應(yīng)條件和催化劑劑量為0.1mol%時(shí)一樣，反應(yīng)在50℃的甲醇中進(jìn)行，反應(yīng)開始24小時(shí)后原料被*消耗，得到3aa，分離產(chǎn)率87%（entry2）。這個(gè)反應(yīng)的原料使用了10mmol乙酸烯丙酯來進(jìn)行，顯示出這個(gè)催化劑體系可在比較大規(guī)模的反應(yīng)中進(jìn)行的杰出性能。另外在無添加催化劑的情況下反應(yīng)不能進(jìn)行（entry3）。在對溶劑進(jìn)行研究時(shí)，我們還證實(shí)了在THF或者水中反應(yīng)能進(jìn)行到70%左右（entries4 and 5）。但是，在DMF、四氯乙烷和甲苯中反應(yīng)不能進(jìn)行（entries6-9）。因此，適合進(jìn)行本反應(yīng)的溶劑是甲醇。

　　我們嘗試進(jìn)一步減少催化劑劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)催化劑劑量為1mol ppb（0.0000001mol%）時(shí)反應(yīng)也能進(jìn)行（圖3）。反應(yīng)時(shí)間24小時(shí)時(shí)收率為27%，催化劑轉(zhuǎn)化數(shù)（TON）為270,000,000次，催化劑轉(zhuǎn)化頻率（TOF）為11,250,000h-1。再把反應(yīng)時(shí)間延長至96小時(shí)，則收率升到50%，TON達(dá)到500,000,000次。據(jù)我們所知，這個(gè)催化劑轉(zhuǎn)化數(shù)是烯丙基位?；磻?yīng)的世界··高紀(jì)錄。

　　關(guān)于和DPP-NNC Pd一樣擁有1,10−鄰菲咯啉結(jié)構(gòu)的配合物，我們對其催化劑活性也進(jìn)行了研究。在使用配合物（4-6）進(jìn)行1,10−鄰菲咯啉、2-苯基-1,10−鄰菲咯啉和2,9-二甲基-1,10−鄰菲咯啉作為配體的反應(yīng)時(shí)，分別能得到收率16%（TON=160，000），45%（TON=450,000）以及56%（TON=560,000）的目標(biāo)化合物。我們認(rèn)為空間位阻會影響催化劑活性。另一方面，在同樣的反應(yīng)條件下，使用DPP-NNC Pd作為催化劑時(shí)TON達(dá)到270,000,000次，比使用配合物4-6作為催化劑時(shí)的TON值大了3位數(shù)，表明鉗形構(gòu)造的配合物反應(yīng)時(shí)有更高的活性。

表1 肉桂酸乙酯和四苯基硼酸鈉的反應(yīng)

圖3 使用了1mol ppb的DPP-NNC Pd催化的烯丙基位?；磻?yīng)

◆烯丙基位?；磻?yīng)：底物通用性

　　我們還進(jìn)行了使用這個(gè)催化劑體系的底物通用性的研究（圖4）。反應(yīng)規(guī)模為10mmol乙酸烯丙酯衍生物（1）、20mmol四苯基硼酸鈉（2），并使用1mol ppm的DPP-NNC Pd作催化劑，在50℃的甲醇中進(jìn)行。擁有供電子基（MeO、Me、tBu、Ph）及吸電子基（CF3、NO2、C(O)Me、COOMe）的肉桂酸乙酯衍生物和四苯基硼酸鈉的反應(yīng)，能得到目的?；晌铮?ba-3ia），分離收率為77-95%。DPP-NNC Pd也能有效地催化擁有萘基的乙酸烯丙酯衍生物（1j）、立體且龐大的2-甲基及2-甲氯基置換肉桂酸乙酯的反應(yīng)（1k和1l）。1mol ppm的催化劑劑量也能使肉桂酸乙酯（1a）和四苯基硼酸鈉（2b-d）的反應(yīng)有效地進(jìn)行，并且能得到?；晌?ab-ad，收率59-84%。此外我們還研究了缺乏反應(yīng)性的脂肪族置換乙酸烯丙酯衍生物（1m-q）。進(jìn)行直鏈脂肪族烷基（1m）、分支狀脂肪族烷基 （1n）、環(huán)狀脂肪族烷基（1o）置換乙酸烯丙酯和四苯基硼酸鈉（2a）的反應(yīng)，能得到對應(yīng)?；晌铮?ma-oa），收率為71-78%。同時(shí)還證實(shí)了乙酸乙烯酯（1p）及乙酸香葉酯（1q）的反應(yīng)也同樣能有效進(jìn)行。而且DPP-NNC Pd還能有效催化2級乙酸烯丙酯衍生物（1r及1s）和2a的反應(yīng)。上述的研究顯示了這個(gè)催化劑體系具有大范圍的底物通用性。但很遺憾的是，在同樣的反應(yīng)條件下，使用帶吡啶和噻吩的乙酸烯丙酯衍生物作為底物時(shí)，反應(yīng)幾乎不能進(jìn)行。

圖4 帶有不同官能團(tuán)的乙酸烯丙酯衍生物和四苯基硼酸鈉的反應(yīng)

◆預(yù)備的反應(yīng)結(jié)構(gòu)研究

　　為了了解有關(guān)使用了DPP-NNC Pd催化的烯丙基位?；磻?yīng)的反應(yīng)機(jī)制，我們進(jìn)行了一些研究。首先，加入DPP-NNC Pd（1mol ppm）催化分支狀乙酸烯丙酯衍生物（7）和四苯基硼酸鈉（2a）的反應(yīng)時(shí)，能得到底物是肉桂酸乙酯時(shí)相同的生成物（圖5a）。該結(jié)果暗示在反應(yīng)中生成π-烯丙基鈀中間體。接著，在進(jìn)行DPP-NNC Pd和四苯基硼酸鈉（2a）的等量反應(yīng)時(shí)，能得到幾乎定量的苯基化配合物（8）（圖5b）。但DPP-NNC Pd不能和肉桂酸乙酯進(jìn)行等量反應(yīng)（圖5c）。使得到的配合物8和肉桂酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)，能得到化合物3aa（圖5d）。還有就是用復(fù)合體8作為催化劑，肉桂酸乙酯（1a）和四苯基硼酸鈉（2a）的反應(yīng)進(jìn)行良好，能得到3aa，分離收率為93%(圖5e)。根據(jù)以上的結(jié)果我們推斷，復(fù)合體8是這個(gè)烯丙基位?；磻?yīng)中的中間體。

圖5 反應(yīng)機(jī)制研究

◆結(jié)語

　　我們發(fā)現(xiàn)，從ppb到ppm數(shù)量級的NPP-NNC Pd在溫和的反應(yīng)條件下，都能*效率地催化各種乙酸烯丙酯衍生物和烯丙基位酰化反應(yīng)，并以高收率得到對應(yīng)的酰化生成物。TON大達(dá)到500,000,000次。所以，本研究顯示了NPP-NNC Pd能*效率地催化烯丙基位?；磻?yīng)。

　　同時(shí)，我們期待NPP-NNC Pd也能讓其他的催化反應(yīng)高效地進(jìn)行。現(xiàn)在，這個(gè)配合物“對其他催化反應(yīng)是否適用”“是否能使各種反應(yīng)在規(guī)定的ppm或者ppb數(shù)量級的催化劑劑量下有效進(jìn)行”的研究還在持續(xù)開展中。

◆謝辭

　　本研究于自然科學(xué)研究機(jī)構(gòu)分子科學(xué)研究所復(fù)合體催化劑研究部門魚住研究室進(jìn)行。研究室的主持人魚住泰廣教授在整個(gè)研究過程中給予了指導(dǎo)，對此我們向魚住泰廣教授致以誠摯的謝意。另外還要對櫻井扶美惠博士在我們進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)提供了幫助表示感謝。

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◆催化劑轉(zhuǎn)化數(shù)

　　是催化劑性能的一個(gè)指標(biāo)，催化劑轉(zhuǎn)化數(shù)相當(dāng)于生成物的摩爾數(shù)或者催化劑的摩爾數(shù)。該數(shù)值越高催化劑的效率就越高。

◆鉗形配合物

　　是一個(gè)橋頭位有金屬的2環(huán)形金屬配合物。配合基一般擁有1個(gè)陰性配位點(diǎn)（如C）和2個(gè)中性配位點(diǎn)（如N、P、S）。人們不僅利用鉗形配合物作催化劑，還試著將其作為功能性有機(jī)金屬化合物來使用。

◆超高活性 偶聯(lián)反應(yīng)用鈀催化劑

DPP-NNC Pd

　　本產(chǎn)品是僅使用數(shù)ppm催化劑量就可讓反應(yīng)進(jìn)行的高活性偶聯(lián)反應(yīng)鈀催化劑。

【參考文獻(xiàn)】

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