微通道連續(xù)流技術(shù)搭載[3+2]反應：合成三唑類中間體

【Northeastern University案例】微通道連續(xù)流技術(shù)搭載[3+2]反應：合成三唑類中間體

三唑類化合物及其稠環(huán)衍生物可作為藥物化學研究中一類重要的藥效團，目前上有幾種三唑類藥物已經(jīng)上市，還有更多的藥物正在開發(fā)當中。其中，比較有代表性的是由阿斯利康公司開發(fā)的，2011年被FDA批準的一種新型抗血小板藥物Brilinta（ticagrelor），其結(jié)構(gòu)式中含有三唑并嘧啶環(huán)，結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 Brilinta (ticagrelor)的結(jié)構(gòu)，其中包含三唑并嘧啶環(huán)的結(jié)構(gòu)

而三唑類結(jié)構(gòu)在藥物化學所被廣泛的使用，這與Sharpless的貢獻是分不開的。疊氮化物與炔在銅的催化下發(fā)生Huisgen環(huán)化反應，這種方法直到今天都是獲得1,2,3-三唑衍生物的有效途徑，并逐漸被推廣形成如今我們所說的“點擊化學”。“點擊化學”技術(shù)也帶動了合成化學、高分子化學和生物化學相關(guān)領域的高速發(fā)展。

由于在三唑類化合物中使用了疊氮化物，因而在大規(guī)模的制備中，風險評估與降低是至關(guān)重要的，而連續(xù)流技術(shù)的使用可以有效的解決上述難題。連續(xù)流技術(shù)作為一個高速發(fā)展的領域，具有多種明顯的優(yōu)勢：其一，由于連續(xù)流設備高的表面積體積所表現(xiàn)出的*的混合能力，這會使得反應更加有效的進行，而且反應的溫度可以高于溶劑的沸點；其二，系統(tǒng)的加熱特性使得連續(xù)流反應控溫效果更好，反應的重現(xiàn)性也更高；其三，連續(xù)流技術(shù)的使用有助于減少廢物，降低直接處理危險反應物的風險；其四，流動化學反應的性質(zhì)還使得在工藝研究的過程中，小試時優(yōu)化好的反應條件可以直接擴大化生產(chǎn)，這個特性在原料藥生產(chǎn)研發(fā)中很有意義。

圖2 運用于三唑化合物連續(xù)流反應器：a）兩步一鍋法，b）相繼投料法

盡管連續(xù)流技術(shù)已被證明是疊氮化物合成的一種方法，但是在制備和處理大量有機疊氮化物的過程中，仍舊可能存在諸多的危險。為了解決這個問題，Northeastern大學的Jones教授通過兩步一鍋法（如圖2a所示），向流動反應器中原位產(chǎn)生的有機疊氮化物通入氰乙酰胺直接生產(chǎn)三唑，反應的轉(zhuǎn)化率高，底物拓展性好，并通過圖3所示的路線，合成了Brilinta的類似物27。

圖3 Brilinta類似物的合成路線

首先，作者驗證了連續(xù)流系統(tǒng)中芐溴1到疊氮2的可行性，作者使用了荷蘭ChemtrixBV公司的Labtrix S1自動化連續(xù)流反應系統(tǒng)，并使用了T-mixer微反應器。在低于100 ℃的溫度下，該反應在幾分鐘內(nèi)既可以當量進行。

作者繼續(xù)驗證了連續(xù)流系統(tǒng)中疊氮2到三唑3的可行性，同樣在優(yōu)化條件后，該反應可以當量反應（如圖4所示）。并且基于上述研究，很容易探討了從芐溴1到三唑3兩步一鍋法反應的條件（如圖5所示）。

圖4連續(xù)流系統(tǒng)中疊氮2到三唑3轉(zhuǎn)化的條件優(yōu)化，（A）中的反應為500s下的，（B）中反應溫度為80 ℃

圖5 兩步一鍋法在反應保留時間（A）45s和（B）225s下轉(zhuǎn)化率和溫度的關(guān)系

作者同時探討了三唑形成過程中，氰乙酰胺與氫氧化鈉加入的當量。值得注意的是，在連續(xù)流的條件下，反應在加入1當量時就已經(jīng)取得了較好的轉(zhuǎn)化率，其轉(zhuǎn)化效果基本上與釜式反應中加入兩個當量的結(jié)果相同（如圖6所示）。

圖6 兩步一鍋法中氰乙酰胺與氫氧化鈉加入的當量與轉(zhuǎn)化率的關(guān)系

作者同時探究了反應的底物譜（如圖7所示），使用兩步一鍋法作者可以成功的獲得三唑產(chǎn)物6，8，17，22，而其余的方法則可通過相繼投料的方法得到（如圖2b所示）。在兩步一鍋的方法中，芐溴1原位生成疊氮的保留時間是2.5 min，三氮唑的保留時間為1.9 min，總反應時間僅為4.4min。這比相繼投料法反應的總時長（10.2 min）要短很多。

從底物擴展取代基的角度，由于氯代底物的疊氮在有機溶劑中的溶解性不好，因此相繼投料法就容易導致不溶體系的產(chǎn)生，而兩步一鍋法由于水含量的提高，使得疊氮化物的溶解性提高，反應進行的很順利。對于含硫底物9和11而言，由于反應中產(chǎn)生硫鎓離子使得反應的轉(zhuǎn)化率降低，而對于底物23，烯丙基也可能參與[3+2]反應也會導致低產(chǎn)率情況的發(fā)生。

圖7 兩步一鍋法[3+2]三唑合成反應的底物篩選結(jié)果

為了更突顯該連續(xù)流方法在三唑類原料藥合成中的利用價值，作者將上述反應的產(chǎn)物繼續(xù)通過流動化學的方法轉(zhuǎn)化成三唑并吡啶4，并通過氯代、選擇性胺化、硫代三步得到了終產(chǎn)物Brilinta的類似物。作者同時驗證了以溴甲基環(huán)戊烷為原料，同樣可以完成上述連續(xù)流轉(zhuǎn)化，說明了該技術(shù)在原料藥合成優(yōu)化應用中的可行性。

結(jié)論：

1. 連續(xù)流技術(shù)是生產(chǎn)三唑類化合物一種、安全的方法，底物適應范圍很廣。

2. 采用微通道反應器，兩步一鍋法避免了疊氮化合物的分離，保障了大量生產(chǎn)中反應的安全性。

3. 該技術(shù)可用于合成Brilinta的類似物，這對于API和終藥物的生產(chǎn)具有指導意義。

參考文獻

Sadler, S. , Sebeika, M. M. , Kern, N. L. , Bell, D. E. , Laverack, C. A. , & Wilkins, D. J. , et al. (2014). A facile route to triazolopyrimidines using a [3+2] cycloaddition and continuous-flow chemistry. Journal of Flow Chemistry, 4(3), 140-147.

深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應器）、英國AM公司（連續(xù)多級攪拌反應器、催化加氫系統(tǒng)）、英國NiTech公司（連續(xù)結(jié)晶儀、連續(xù)合成儀）在中國區(qū)代理商和技術(shù)服務商，為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結(jié)晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業(yè)大學、浙江工業(yè)大學、河北工業(yè)大學等高校研究機構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學聯(lián)合實驗室，致力于推動連續(xù)流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進制藥及精細化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經(jīng)濟的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應用技術(shù)中心（以下簡稱“工業(yè)化技術(shù)中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗、工業(yè)化驗證、技術(shù)交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應用技術(shù)服務中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè)、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及技術(shù)服務方案。