揭示胰腺癌惡性進(jìn)展的關(guān)鍵分子機(jī)制

    約90%的胰腺癌為胰腺導(dǎo)管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC），PDAC是醫(yī)學(xué)界*的“癌中”，其發(fā)現(xiàn)難、進(jìn)展快、致死率高，病人早期沒(méi)有明顯癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)多數(shù)已失去手術(shù)指征，臨床上缺少有效的治療手段，更缺乏有效的靶向治療藥物。

    成功的靶向治療已使許多腫瘤（如肺癌、乳腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤等）患者的5年生存率大幅提高，PDAC中急需發(fā)現(xiàn)有藥可用的治療靶點(diǎn)，當(dāng)前5年生存率小于6%。KRAS是PDAC重要的驅(qū)動(dòng)基因，但絕大部分PDAC癌前病變，如胰腺上皮內(nèi)瘤變已含有KRAS激活突變，提示從癌前病變進(jìn)展為PDAC需要KRAS以外的分子機(jī)制。

    研究人員系統(tǒng)分析了PDAC基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)約8.5%的PDAC含有ERBB2的基因組變化，包括基因突變和基因擴(kuò)增。ERBB2基因改變頻率位于100個(gè)酪氨酸激酶基因的*。有趣的是，含有ERBB2基因改變的PDAC同時(shí)含有KRAS突變，并且ERBB2基因改變與PDAC病人的不良預(yù)后相關(guān)。

    研究團(tuán)隊(duì)利用一些列體外、體內(nèi)PDAC模型證明了PDAC中ERBB2基因改變具有致癌性，加速了PDAC惡性進(jìn)展，降低了癌細(xì)胞對(duì)KRAS的依賴性。研究團(tuán)隊(duì)利用人源腫瘤異種移植小鼠模型，證明聯(lián)合應(yīng)用ERBB2抑制劑和KRAS抑制劑顯著抑制人源PDAC的生長(zhǎng)，為靶向ERBB2的藥物用于胰腺癌病人的治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。