多肽polypeptide

肽是指由兩個或兩個以上的氨基酸脫水縮合而成的化合物。the easiest的肽由兩個氨基酸組成，稱二肽。含多個氨基酸的肽稱多肽。含50個氨基酸以上的多肽，通常稱為蛋白質(zhì)。肽廣泛存在于動物、植物和微生物中，有重要的生理作用，對生物的生長發(fā)育、細(xì)胞分化、大腦活動、腫瘤病變、免疫防御、生殖控制以及抗衰老等方面都有特殊的功能。如谷胱甘肽是某些酶的輔酶，對體內(nèi)的氧化還原過程起重要作用。許多激素屬于多肽，如催產(chǎn)素、加壓素、胰高血糖素以及促腎上腺皮質(zhì)激素等，能調(diào)節(jié)機(jī)體代謝。由下丘腦分泌的激素調(diào)節(jié)因子也是多肽，它們控制著其他內(nèi)分泌腺釋放激素的活動。近年來在高等動物腦中發(fā)現(xiàn)的腦啡肽(五肽)有鎮(zhèn)痛作用。微生物產(chǎn)生的許多抗生素如多粘菌素、短桿菌肽等都是肽類，有很強(qiáng)的抗菌作用。

多肽指許多氨基酸單位用肽鍵互相連接構(gòu)成的長鏈。肽和蛋白質(zhì)沒有嚴(yán)格的界限，一般把只含有數(shù)十個或更少個氨基酸單位的多肽叫做肽，把氨基酸單位比較多的多肽叫蛋白質(zhì)。常把多肽中的氨基酸單位叫做氨基酸殘基，因?yàn)檫@些單位在互相連接時已失去分子的一部分，而不是完整的氨基酸了。只有肽鏈兩端的氨基酸殘基才含有自由的α-氨基或自由的α-羧基。有自由α-氨基的末端殘基叫做氨基末端(或N端)殘基，有自由α-羧基的末端殘基叫做羧基末端(或C端)殘基。給多肽命名時按照從N端到C端殘基的順序，書寫時也按這個順序。如Ser·Gly·Try·Ala·Leu這個五肽含有5個氨基酸殘基和4個肽鍵，叫做絲氨酰甘氨酰酪氨酰丙氨酰亮氨酸。肽廣泛存在于動植物組織中，其中有許多肽在生物體內(nèi)有特殊的功能，統(tǒng)稱生物活性肽。近年來發(fā)現(xiàn)：幾乎所有生命科學(xué)的重大理論，如免疫防御、生殖控制、腫瘤病變、抗衰防老等都涉及有關(guān)的活性肽。這些理論問題無不與臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐密切相關(guān)，所以生物活性肽在實(shí)際應(yīng)用上也具有重要意義。生物活性肽的種類很多。如可刺激腎上腺皮質(zhì)發(fā)育的促腎上腺皮質(zhì)激素是39肽，可使子宮收縮的催產(chǎn)素為九肽，具有*活性的兩種重要的腦啡肽均為五肽。許多抗菌素也是肽類物質(zhì)。又如生長因子受控于基因，在細(xì)胞發(fā)育過程中起調(diào)節(jié)和控制作用。這類重要物質(zhì)為多肽。表皮生長因子含有50個氨基酸殘基，神經(jīng)生長因子由118個氨基酸殘基組成。

多肽是一種與生物體內(nèi)各種細(xì)胞功能都相關(guān)的生物活性物質(zhì)，它的分子結(jié)構(gòu)介于氨基酸和蛋白質(zhì)之間，是由多種氨基酸按照一定的排列順序通過肽鍵結(jié)合而成的化合物。多肽是涉及生物體內(nèi)各種細(xì)胞功能的生物活性物質(zhì)的總稱，常常被應(yīng)用于功能分析、抗體研究、尤其是藥物研發(fā)等領(lǐng)域。多肽合成技術(shù)的出現(xiàn)，讓這些多肽的應(yīng)用領(lǐng)域變得更寬。

多肽的固相合成

多肽的合成是氨基酸重復(fù)添加的過程，通常從C端向N端(氨基端)進(jìn)行合成。多肽固相合成的原理是將目的肽的firstly個氨基酸C端通過共價鍵與固相載體連接，再以該氨基酸N端為合成起點(diǎn)，經(jīng)過脫去氨基保護(hù)基和過量的已活化的第二個氨基酸進(jìn)行反應(yīng)，接長肽鏈，重復(fù)操作，達(dá)到理想的合成肽鏈長度，后將肽鏈從樹脂上裂解下來，分離純化，獲得目標(biāo)多肽。

1、Boc多肽合成法

Boc方法是經(jīng)典的多肽固相合成法，以Boc作為氨基酸α-氨基的保護(hù)基，芐醇類作為側(cè)鏈保護(hù)基，Boc的脫除通常采用三fluoroacetic acid(TFA)進(jìn)行。多肽合成時將已用Boc保護(hù)好的N-α-氨基酸共價交聯(lián)到樹脂上，TFA切除Boc保護(hù)基，N端用弱堿中和。

肽鏈的延長通過二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)活化、偶聯(lián)進(jìn)行，終采用強(qiáng)酸Hydrofluoric Acid(HF)法或三氟甲磺酸(TFMSA)將合成的目標(biāo)多肽從樹脂上解離。在Boc多肽合成法中，為了便于下一步的多肽合成，反復(fù)用酸進(jìn)行脫保護(hù)，一些副反應(yīng)被帶入實(shí)驗(yàn)中，例如多肽容易從樹脂上切除下來，氨基酸側(cè)鏈在酸性條件不穩(wěn)定等。

2、Fmoc多肽合成法

Carpino和Han以Boc多肽合成法為基礎(chǔ)發(fā)展起來一種多肽固相合成的新方法——Fmoc多肽合成法。

Fmoc多肽合成法以Fmoc作為氨基酸α-氨基的保護(hù)基。其優(yōu)勢為在酸性條件下是穩(wěn)定的，不受TFA等試劑的影響，應(yīng)用溫和的堿處理可脫保護(hù)，所以側(cè)鏈可用易于酸脫除的Boc保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。

肽段的后切除可采用TFA/二氯甲烷(DCM)從樹脂上定量完成，避免了采用強(qiáng)酸。同時，與Boc法相比，F(xiàn)moc法反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)少，產(chǎn)率高，并且Fmoc基團(tuán)本身具有特征性紫外吸收，易于監(jiān)測控制反應(yīng)的進(jìn)行。Fmoc法在多肽固相合成領(lǐng)域應(yīng)用越來越廣泛。

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