摘要：藥物成癮是一種慢性復(fù)發(fā)性腦病，不僅給成癮者自身造成嚴(yán)重的精神和軀體損害，而且對(duì)社會(huì)進(jìn)步和人類(lèi)文明構(gòu)成了重大威脅，是急需解決的重大醫(yī)學(xué)和社會(huì)問(wèn)題。但目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)理想的抗成癮防復(fù)吸有效藥物及手段，而深入探討成癮的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制為尋找精準(zhǔn)的藥物靶點(diǎn)和神經(jīng)調(diào)控通路提供良好的理論基礎(chǔ)。工欲善其事，必先利其器，因此模擬人類(lèi)疾病的動(dòng)物模型是研究疾病z有說(shuō)服力的實(shí)驗(yàn)工具，不同于病因不明的精神類(lèi)疾病，治療成癮的藥物是正是由動(dòng)物模型的研究發(fā)展而來(lái)。因此動(dòng)物模型不僅要具有相當(dāng)?shù)谋碛^效度，也必須具備預(yù)測(cè)效度。由此可見(jiàn)成癮的動(dòng)物模型和神經(jīng)系統(tǒng)研究技術(shù)不僅能為研究成癮的機(jī)制提供了良好的實(shí)驗(yàn)手段，同時(shí)也為發(fā)展治療成癮提供篩選平臺(tái)。本課題組已成功搭建了完善的動(dòng)物成癮行為學(xué)及神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)時(shí)檢測(cè)的技術(shù)平臺(tái)。

動(dòng)物成癮行為學(xué)平臺(tái)主要包括大、小鼠條件性位置偏愛(ài)模型、行為敏化模型、大鼠靜脈插管自身給藥模型及腦電刺激獎(jiǎng)賞模型，并且*在國(guó)內(nèi)建立了小鼠和非人靈長(zhǎng)類(lèi)自身給藥模型。而以上模型能夠不同程度反應(yīng)成癮的特性，自身給藥模型是一個(gè)動(dòng)物操作性條件反射模型，z大程度地模擬了人類(lèi)從用藥到成癮的主觀能動(dòng)性；條件性位置偏愛(ài)模型側(cè)重研究與成癮相關(guān)學(xué)習(xí)記憶；行為敏化則反映了藥物獎(jiǎng)賞效應(yīng)引起的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生一系列適應(yīng)性改變后表現(xiàn)出的對(duì)藥物及藥物相關(guān)的刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)；腦電刺激獎(jiǎng)賞模型則實(shí)驗(yàn)了清醒自由活動(dòng)動(dòng)物成癮神經(jīng)環(huán)路實(shí)時(shí)操控。因此通過(guò)多種特性的成癮模型能更系統(tǒng)地闡明成癮機(jī)制和篩選評(píng)價(jià)藥物的效應(yīng)。

神經(jīng)系統(tǒng)研究技術(shù)體系主要包括清醒動(dòng)物微透析技術(shù)、光遺傳學(xué)技術(shù)、化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)以及光纖記錄系統(tǒng)。以往對(duì)于神經(jīng)環(huán)路的研究，主要采用電刺激和藥理學(xué)干預(yù)的方法，但是電刺激信號(hào)無(wú)法對(duì)單一類(lèi)型的神經(jīng)元精準(zhǔn)靶向，而藥物存在起效慢以及靶向性和選擇性差的缺點(diǎn)，二者均無(wú)法實(shí)現(xiàn)精確操控神經(jīng)環(huán)路的要求。與傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)技術(shù)相比，光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)在研究神經(jīng)環(huán)路方面具有以下優(yōu)勢(shì)：①實(shí)現(xiàn)毫秒級(jí)的神經(jīng)元激活或抑制；②可通過(guò)采用特異性啟動(dòng)子的病毒表達(dá)系統(tǒng)或Cre動(dòng)物在特定類(lèi)型的神經(jīng)元上，而實(shí)現(xiàn)對(duì)某一特定類(lèi)型神經(jīng)元的選擇性激活或抑制；③實(shí)現(xiàn)刺激效果將沿著神經(jīng)通路本身的傳導(dǎo)方向傳遞，能精確描繪神經(jīng)投射環(huán)路。光纖記錄系統(tǒng)是指將基因編碼的鈣指示劑GCaMP6 特異性地表達(dá)在特定神經(jīng)元中，實(shí)時(shí)在線地記錄清醒自由活動(dòng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)的神經(jīng)元何時(shí)何地發(fā)生放電，為觀察成癮動(dòng)物的腦內(nèi)神經(jīng)活動(dòng)提供了良好的實(shí)驗(yàn)工具。

與此同時(shí)，我們將z具預(yù)測(cè)和表觀效度的小鼠自身給藥模型與清醒動(dòng)物微透析技術(shù)，光遺傳學(xué)化學(xué)遺傳學(xué)以及光纖記錄系統(tǒng)相融合。實(shí)現(xiàn)了由整體到局部，由宏觀到微觀地深入探討調(diào)控成癮發(fā)生、發(fā)展和復(fù)吸的神經(jīng)生物學(xué)環(huán)路，為發(fā)現(xiàn)新藥靶和研發(fā)候選藥物提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：成癮；自身給藥模型；光遺傳學(xué)；化學(xué)遺傳學(xué)；光學(xué)記錄