微通道反應器和微通道固定床反應器實現(xiàn)九步連續(xù)流合成奧司他韋

【摘要】

納爾遜·曼德拉大學的C·R·薩甘迪拉P·瓦茨申請的CN 113677658 A發(fā)明：生產(chǎn)奧司他韋的流動合成方法提供了由莽草酸生產(chǎn)奧司他韋及其藥學上可接受的鹽的流動合成方法，特別地但不排他地提供了在九步流動合成中由莽草酸生產(chǎn)磷酸奧司他韋的流動合成方法，該方法與已知方法相比提供了更優(yōu)的反應時間和產(chǎn)物產(chǎn)率。在九步流動合成中由莽草酸生產(chǎn)磷酸奧司他韋的流動合成方法中涉及酯化、疊氮化、氮丙啶化、開環(huán)、酰化及還原等多種類型的反應。

除第2，8，9三步反應因成鹽生成固體產(chǎn)物需要超聲加速移動外，其余六步均可以用荷蘭Chemtrix的Labtrix微通道反應器實現(xiàn)連續(xù)操作。相對于傳統(tǒng)的批次反應，反應時間，轉(zhuǎn)化率，選擇性都大幅度提高，而且還為傳統(tǒng)的危險反應如疊氮化反應批次操作時不能高溫處理，但使用荷蘭Chemtrix的Labtrix微通道反應器可以在高溫190℃安全操作。磷酸奧司他韋的流動合成案例充分體現(xiàn)了流動合成的可行性，安全，高效，高轉(zhuǎn)化率等優(yōu)點，給相似的工藝提供了充分的可行性驗證，也為后續(xù)的生產(chǎn)放大提供了重要參考。

【背景技術】

流感是一種嚴重的呼吸系統(tǒng)病毒感染，由于每年的流行和可預測的大流行而導致顯著的發(fā)病率和死亡率。僅在美國，每年就記錄200000人住院和36000人死亡。此外，該病毒每年影響約20％的世界人口，導致約500000人死亡。磷酸奧司他韋是被稱為神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAI)的一類化合物中的一種化合物，用于治療和預防流感。它對由甲型流感病毒和乙型流感病毒引起的流感有效。現(xiàn)有技術中描述了許多制備磷酸奧司他韋的方法和合成路線。然而，用于生產(chǎn)這些化合物的現(xiàn)有合成方法基本上基于標準的攪拌分批反應器型方法(stirred batch reactor type process)，其中使用大量有機溶劑。

此外，大多數(shù)已知方法要么采用疊氮化物化學，要么采用保護基團化學，這兩者特別是在分批方法中都引入了固有的限制。疊氮化物化學因為其危險和高度放熱的性質(zhì)而引起許多安全問題，這在工業(yè)規(guī)模上變得甚至更加明顯。由于這些固有的危險，過程化學家在可以用于反應效率和反應產(chǎn)率的反應參數(shù)方面受到限制。另一方面，保護基團化學通常會增加反應時間同時降低總產(chǎn)率，從而增加最終產(chǎn)物成本。

最近稱為“流動化學”的微型反應器技術(MRT)是一種新興技術，其使得研究和開發(fā)人員能夠利用連續(xù)流動快速篩選反應，從而確定適合在生產(chǎn)水平上使用的反應條件。此外，除了使用傳統(tǒng)的反應方法以外，與使用小反應器體積相關的固有安全性使得使用者能夠采用以前認為在生產(chǎn)環(huán)境中使用過于危險的反應條件；如不好的反應條件或使用/生成“危險”化合物。因此，通過使用該技術增加了化學家可用的反應類型。

此外，在磷酸奧司他韋的情況下，連續(xù)流動合成可能提供一種足夠有效的技術，使得能夠在大流行的情況下特別是在發(fā)展中國家實現(xiàn)快速本地制造。納爾遜·曼德拉大學的C·R·薩甘迪拉P·瓦茨申請的CN 113677658 A發(fā)明：生產(chǎn)奧司他韋力圖通過提供用于生產(chǎn)奧司他韋的新型流動化學方法，來解決現(xiàn)有技術的一些缺點。

【流動反應器】

2.1 Labtrix微通道反應器(品牌：荷蘭Chemtrix)

Labtrix微通道反應器(品牌：荷蘭Chemtrix)是一種手動操作的“即插即用”連續(xù)流動反應器系統(tǒng)，用于在微型反應器內(nèi)進行快速反應篩選和方法優(yōu)化。該系統(tǒng)具有模塊化設置，其便于更換組件以增加化學兼容性、進料管線數(shù)量或反應器類型或體積。它可以用于在-20℃至195℃的溫度范圍和20bar的很大操作壓力下使用非常少的試劑進行反應。該系統(tǒng)主要由Labtrix啟動單元、熱控制器、注射泵、注射器、管道和配件組成。

啟動單元容納微型反應器。它可以加熱或冷卻至介于-20℃至+195℃之間的溫度，由熱控制器控制。裝有玻璃氣密性Leur鎖注射器的注射器泵將試劑計量至微型反應器中。該系統(tǒng)有十二種不同的可互換玻璃微型反應器類型，其體積和設計各不相同。這些玻璃反應器根據(jù)其設計和混合模式分為三個不同的類別。T?混合反應器、SOR-混合反應器和催化劑反應器是所述三個不同的類別。

微通道反應器（品牌：荷蘭Chemtrix 型號：Labtrix Start）

2.2 微通道固定床反應器系統(tǒng)

[0086] 該系統(tǒng)由帶有增強PEEK可調(diào)端接頭的10mm i .d .×100mm Omnifit玻璃柱組成。使用PTFE管(0 .8mm ID)將柱反應器連接至HPLC泵，并從反應器連接至收集容器。使用流速范圍為0 .00-10 .00ml/min的蠕動HPLC泵系列III(10ml泵頭)，將液體試劑計量通過裝有10bar

背壓調(diào)節(jié)器的固定床反應器。（一正科技微通道固定床反應器）

一正科技微通道固定床反應器

2.3 超聲處理PTFE盤管反應器(Coil Reactor)系統(tǒng)

超聲處理PTFE盤管反應器(Coil Reactor)系統(tǒng)該系統(tǒng)由裝有兩個裝有試劑的10ml SGE玻璃注射器的Chemyx注射泵組成。將兩股試劑流泵入T-混合(Omnifit labware，孔徑：8 .0mm ID，0 .5-4mm OD) ，其連接至0 .8mlPTFE盤管反應器(0 .8mm ID，1 .6ml管長)，下游有產(chǎn)物收集瓶。將T-混合器和PTFE盤管反應器放入溫度控制的超聲水浴中。EINS SCI專業(yè)超聲波浴(40kHz)用于超聲處理。

【連續(xù)流反應過程】

圖1 用于生產(chǎn)磷酸奧司他韋的連續(xù)流動合成方法的優(yōu)化合成路線示例

3.1 反應1：莽草酸8的連續(xù)流動酯化

莽草酸8的酯化是合成(-)-磷酸奧司他韋的弟一步(方案1)。研究了各種酯化條件以優(yōu)化Chemtrix Labtrix微通道反應器和填充床柱流動系統(tǒng)中的酯化反應。分別在Chemitrix Labtrix微反應器系統(tǒng)和固定床反應器中進行所有溶液相和固相酯化反應。Chemtrix Labtrix微反應器系統(tǒng)用于進行所有溶液相酯化的研究。該系統(tǒng)裝有19 .5μl玻璃反應器，用于在催化劑存在下優(yōu)化莽草酸酯化。

亞硫酰氯、草酰氯、亞硫酰氯/DMF、草酰氯/DMF、苯磺酸(BSA)和對甲苯磺酸(PTSA)是用于莽草酸酯化的研究的各種催化劑。兩個注射泵用于將試劑從兩個10ml SGE Luer鎖氣密玻璃注射器泵入裝有10bar背壓調(diào)節(jié)器的熱控制微型反應器系統(tǒng)中。莽草酸(0 .1M)和催化劑均溶解于乙醇中，并分別泵入流動系統(tǒng)。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

表1  Chemitrix Labtrix系統(tǒng)操作反應1的反應效果

為了避免生成大量的酸廢物，研究了在連續(xù)流動系統(tǒng)中使用固體酸催化劑Amberlyst 15與乙醇進行莽草酸酯化。裝有固體催化劑的微通道固定床反應器用于所有固相酯化研究(方案2)。

向10mm ID x 100mm 玻璃柱內(nèi)填充Amberlyst 15或Amberlyst(3cm床高，2 .4反應器體積)。對柱反應器進行熱控制，并使用10bar背壓調(diào)節(jié)器對系統(tǒng)加壓。使用蠕動HPLC泵將莽草酸的乙醇溶液(0 .1M)泵入加熱的填充床中。使用HPLC方法A收集和分析樣品。在干燥的Amberlyst 15作為莽草酸酯化催化劑的存在下，莽草酸轉(zhuǎn)化率隨著溫度和停留時間的增加而增加。

在實驗設置中，發(fā)現(xiàn)在條件是140℃和8min停留時間，以得到92％的莽草酸轉(zhuǎn)化率。這與使用SOCl2進行莽草酸酯化的條件(93％，140℃和8min停留時間)相比更有利。此外，從健康、環(huán)境和安全的角度來看，Amberlyst 15程序比危險的SOCl2程序更受歡迎。作為額外的優(yōu)勢，可以在反應結(jié)束時去除Amberlyst 15，并再生以供進一步使用。

3.2 反應2：莽草酸乙酯39的連續(xù)流動甲磺酸化

由于在反應過程中MsCl和TEA之間形成的銨鹽沉淀，在玻璃微通道反應器（荷蘭Chemtrix，型號：Labtrix）的 SOR3227芯片（19 .5μL）反應器，(300μm通道寬度，120μm通道深度)中，0 .8mm更大通道直徑的玻璃反應器，簡單PTFE盤管反應器(1mm ID)進行實驗，即使在非常低的濃度下，反應器都會出現(xiàn)堵塞的問題。

但在超聲處理下的0 .8ml PTFE盤管反應器(0 .8mm ID，1 .6m管長) (方案4)不會發(fā)生堵塞問題。超聲處理看來有助于銨鹽沉淀的移動，從而避免了反應器堵塞。因此，這一發(fā)展使得我們能夠研究不同的反應參數(shù)并最終優(yōu)化反應。然而，可以設想當反應擴大到工業(yè)規(guī)模時可能不需要超聲處理。。

使用超聲處理下的0 .8ml PTFE盤管反應器(0 .8mm ID，1 .6m管長)優(yōu)化莽草酸乙酯39的甲磺酸化，以得到三甲磺酸酯40。將莽草酸乙酯39(0 .2M)在乙酸乙酯中與甲磺酰氯(0 .9M，4 .5當量)預混合，以制備弟一溶液。莽草酸乙酯39不易溶于乙酸乙酯。因此，首先將其溶解于熱乙酸乙酯中，再冷卻，然后與甲磺酰氯預混合。

通過將有機堿溶解于乙酸乙酯中來制備第二溶液。篩選了以下的堿：三乙胺(TEA)、咪唑、1 ,8-二氮雜雙環(huán)[5 .4 .0]十一碳-7-烯(DBU)、1 ,4-二氮雜雙環(huán)[2 .2 .2]辛烷(DABCO)和三己胺(THA)。首先通過PTFE注射式過濾器(0 .45μl孔徑)過濾收集的樣品，以去除反應過程中形成的銨鹽，然后使用HPLC方法B進行分析。

由于停留時間和反應溫度的增加導致不顯著的莽草酸乙酯轉(zhuǎn)化率，因此研究了增加堿(TEA)濃度的影響。這些實驗在室溫、12s停留時間下使用莽草酸乙酯(0 .2M，1當量)、MsCl(1 .5當量)，同時改變TEA濃度。這些實驗的結(jié)果示于圖2。從圖2可以看出，莽草酸乙酯轉(zhuǎn)化率隨著堿(TEA)濃度的增加而增加。

發(fā)現(xiàn)醉佳條件是在室溫和12s停留時間下使用莽草酸乙酯(0 .2M)、MsCl(0 .9M，有效1 .5當量)、TEA(3M，15當量)，以*轉(zhuǎn)化率得到所需的甲磺酸酯。觀察結(jié)果表明，反應甚至可以在比12s短得多的停留時間下進行。然而，由于可用的注射泵的限制，難以全面研究較低的停留時間。據(jù)報道，在低溫優(yōu)選在0℃，在三乙胺(TEA)作為堿存在下，使用MsCl以分批式反應進行莽草酸乙酯39的甲磺酸酯化，進行約2至4小時。

圖2 反應2轉(zhuǎn)化率與TEA濃度關系圖

圖3 反應2中使用不同催化劑的轉(zhuǎn)化效率

從圖3可以看出，在研究的堿中TEA轉(zhuǎn)化率醉高，而DABCO表現(xiàn)最差。除了DABCO，所有研究的堿都給出了與TEA相當?shù)慕Y(jié)果。仍然存在銨鹽沉淀問題。然而，觀察到使用DBU和咪唑時沉淀較輕。有趣的是，使用THA得到了澄清溶液。不存在沉淀可以歸因于(THA)疏水性的增加，由于與TEA相比鏈長增加，使得所形成的銨鹽可溶于反應溶劑乙酸乙酯中。

3.3 反應3：(3R ,4S ,5R)-3 ,4 ,5-三-O-甲磺酰莽草酸乙酯40的連續(xù)流動疊氮化

通過使用不同的疊氮化試劑和條件，將烯丙基C-3位置的OMs基團立體選擇性和區(qū)域選擇性親核取代為疊氮基(方案5)。

在各種疊氮化劑的存在下，采用玻璃微通道反應器（荷蘭Chemtrix，型號：Labtrix）的 SOR3227芯片（19 .5μL）反應器，以優(yōu)化甲磺酰莽草酸酯40的烯丙基C-3位置的OMs基團的疊氮化(方案6)。(NaN3)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、疊氮化三甲基甲硅烷(TMSA)和疊氮化四丁基銨(TBAA)是該系統(tǒng)中研究的各種疊氮化劑。必要時使用HCl水溶液(0 .11M，1 .1當量)在流動反應器內(nèi)淬滅反應。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

1 .1當量的NaN3、50℃和12s停留時間，得到向所需的疊氮化物41的*轉(zhuǎn)化。盡管如先前報道的，高溫、長反應時間和堿度不利于對分批的所需的疊氮化物41的選擇性，但從我們的實驗中可以明顯看出，使用微型反應器顯著提高選擇性，更大幅減少反應時間。與所有公開的文獻程序相反，使用我們的程序不生產(chǎn)副產(chǎn)物。

3.4 反應4：(3S ,4R ,5R)-3-疊氮基-4 ,5-雙(甲磺酰氧基)環(huán)己-1-烯羧酸乙酯41的連續(xù)流動氮丙啶化

在Chemtrix Labtrix微通道反應器(方案9)中進行疊氮化物41的連續(xù)流動氮丙啶化。采用玻璃微通道反應器（荷蘭Chemtrix，型號：Labtrix）的 SOR3227芯片（19 .5μL），以優(yōu)化使用亞磷酸三烷基酯的疊氮莽草酸酯41的氮丙啶化反應。亞磷酸三乙酯和磷酸三甲酯是研究的兩種亞磷酸烷基酯。分別使用兩個注射泵，將疊氮莽草酸酯的無水乙腈溶液(0 .1M)和亞磷酸三烷基酯的無水乙腈溶液(0 .11M ,1 .1當量)從兩個10ml SGE Luer鎖氣密玻璃注射器泵入裝有10bar背壓調(diào)節(jié)器的熱控微型反應器系統(tǒng)中(方案9)。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

用(EtO)3P或(MeO)3P (0 .11M，1 .1當量)處理疊氮化物41 (0 .1M)的乙腈溶液，以得到氮丙啶42，結(jié)果表明，氮丙啶的形成隨著溫度和停留時間的增加而增加，在大約190℃和3s停留時間下，使用(EtO)3P和(MeO)3P分別形成了93％和98％的氮丙啶42。重要的是，此發(fā)明中的系統(tǒng)和方法允許高溫疊氮化物化學，微型反應器允許在非常高的溫度下安全地探詢潛在的爆炸性疊氮化物化學，與先前報道的5小時分批反應相比反應非常迅速。

3.5 反應5：(3R ,4S ,5R)-4-(二乙氧基磷酰氨基)-5-甲磺酰氧基-3-(戊-3-基氧基)環(huán)己-1?烯羧酸乙酯43的連續(xù)流動合成

在連續(xù)流動系統(tǒng)中，氮丙啶42與3-戊醇和路易斯催化劑三氟化鵬乙迷絡合物在烯丙基位置進行區(qū)域和立體選擇性開環(huán)(方案10)。

采用玻璃微通道反應器（荷蘭Chemtrix，型號：Labtrix）的 SOR3227芯片（19 .5μL），以優(yōu)化用3-戊醇和三氟化鵬乙迷絡合物的氮丙啶42開環(huán)(方案11)。分別使用兩個注射泵，將乙腈/3-戊醇(50:50)中的氮丙啶42(0 .1M)和三氟化鵬乙迷合物(0 .15M ,1 .5當量)的乙腈/3-戊醇(50:50)溶液從兩個10ml SGE Luer鎖氣密玻璃注射器泵入裝有10bar背壓調(diào)節(jié)器的熱控微型反應器系統(tǒng)中。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

由氮丙啶42向3-戊醚43的轉(zhuǎn)化率隨著停留時間和溫度的增加而增加。溫度升高導致轉(zhuǎn)化率顯著提高。在12s停留時間下，在25℃和100℃分別實現(xiàn)3-戊醚43產(chǎn)率66％和佰分之佰。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的條件是約100℃和12s停留時間，以得到向3-戊醚43的*轉(zhuǎn)化。

3.6 反應6：(3R ,4S ,5R)-4-乙酰氨基-5-甲磺酰氧基-3-(戊-3-基氧基)環(huán)己-1-烯羧酸乙酯44的連續(xù)流動合成

通過用硫酸裂解N-P鍵，然后在弱堿性條件下乙?；?，實現(xiàn)了3-戊醚43的乙酰化(方案12)。

通過用乙腈中的H2SO4(0 .8M，8當量)處理乙腈中的3-戊醚43(0 .1M)，在一熱控反應器中原位形成中間體43a。在第二熱控反應器中用NaOH(1 .62M，16 .2當量)，然后用乙酸酐(1 .6當量)處理原位形成的中間體43a，以得到乙酰胺44。這種用于多級連續(xù)流動系統(tǒng)的系統(tǒng)裝有10bar的背壓調(diào)節(jié)器。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

3-戊醚43向化合物43a的轉(zhuǎn)化率隨著溫度和停留時間的增加而增加，連續(xù)流動N-P鍵斷裂的優(yōu)選條件是約170℃和3s停留時間，使用H2SO4(8當量)以得到化合物43a的*轉(zhuǎn)化。通過隨后在弱堿性條件下用Ac2O處理原位形成的化合物43a，以在連續(xù)流動系統(tǒng)中得到乙酰胺44，來完成3-戊醚43的乙?；?方案13)，在室溫用NaOH水溶液(0 .8M，16 .2當量)、再用Ac2O(0 .8M，1 .6當量)處理化合物43a，30s總停留時間得到93％的乙酰胺44，超過30s停留時間轉(zhuǎn)化率沒有提高。

3.7 反應7：(3R ,4S ,5S)-5-疊氮基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯羧酸乙酯32的連續(xù)流動合成

用合適的疊氮化劑處理乙酰胺44，以得到疊氮化物32。乙酰胺44上的C-5OMs基團被N3基團親核取代(方案14)。

使用裝有19 .5μl玻璃反應器的Chemtrix的Labtrix啟動連續(xù)流動系統(tǒng)，以優(yōu)化乙酰胺44的C-5疊氮化(方案15)。分別使用兩個注射泵，將乙腈中的乙酰胺44(0 .1M)和適當溶劑中的疊氮化劑(0 .3M，3當量)從兩個10ml SGE Luer鎖氣密玻璃注射器泵入裝有10bar背壓調(diào)節(jié)器的熱控微型反應器系統(tǒng)中。研究了NaN3、TBAA、DPPA和TMSA的使用。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

疊氮化物32的形成是溫度和停留時間的函數(shù)。乙酰胺44向疊氮化物32的轉(zhuǎn)化率隨溫度升高而增加。在45s停留時間下，向疊氮化物32的轉(zhuǎn)化率在80℃和190℃分別為55％和佰分之佰。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的條件是約190℃、45s停留時間，以得到疊氮化物32的*轉(zhuǎn)化。

在19 .5μl玻璃微型反應器中，為NaN3開發(fā)的優(yōu)選條件(3當量、190℃和45s)用于研究使用DPPA、TMSA和TBAA作為乙酰胺44的疊氮化劑。在這些實驗中，乙酰胺44在DPPA、TMSA和TBAA作用下以不同的轉(zhuǎn)化率成功轉(zhuǎn)化為疊氮化物32?？磥?，應用離子鍵合疊氮化物(NaN3和TBAA)得到相似的轉(zhuǎn)化率(分別為佰分之佰和93％)，而共價鍵合疊氮化物(DPPA和TMSA)導致相對較低的轉(zhuǎn)化率(分別為84％和81％)。

3.8 反應8：奧司他韋33的連續(xù)流動合成

使用超聲處理下的0 .8ml PTFE盤管反應器(0 .8mm ID，1 .6m管長) (方案17)來優(yōu)化使用NaBH4和CoCl2的疊氮化物32的還原，以得到奧司他韋。將疊氮化物32(0 .15M)與乙醇中的CoCl2(0 .1當量)和水中的NaBH4(0 .30M，2當量)的混合物(pH＝8)泵送通過連續(xù)流動系統(tǒng)，以得到奧司他韋33。首先通過PTFE注射式過濾器(0 .45μl孔徑)過濾收集的樣品，以去除反應中形成的硼化鈷沉淀，然后使用HPLC方法A進行分析。

向奧司他韋33的轉(zhuǎn)化率隨著停留時間的增加而增加。出人意料地發(fā)現(xiàn)，在僅1s和5s停留時間下，向奧司他韋33的轉(zhuǎn)化率分別為81％和96％。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的條件是大約室溫和大約5s停留時間，以得到奧司他韋33(96％)。

3.9 反應9：磷酸奧司他韋3的連續(xù)流動合成

在連續(xù)流動系統(tǒng)中用H2PO4處理奧司他韋33，以得到磷酸奧司他韋3(方案18)。

在連續(xù)流動系統(tǒng)中，使用超聲處理下的0 .8ml PTFE盤管反應器(0 .8mm ID，1 .6m管長)來優(yōu)化用H2PO4處理奧司他韋33，得到磷酸奧司他韋3。將乙醇中的奧司他韋33(0 .1M)和乙醇中的H2PO4 (0 .12M，1 .2當量)泵送通過熱控連續(xù)流動系統(tǒng)，以得到磷酸奧司他韋。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

在50℃、在超聲處理下的0 .8ml PTFE盤管反應器(0 .8mm ID，1 .6m管長)中，用乙醇中的H2PO4 (0 .12M，1 .2當量)在不同停留時間下處理乙醇中的奧司他韋33(0 .1M)以進行優(yōu)化。向磷酸奧司他韋3的轉(zhuǎn)化率隨著停留時間的增加而增加。優(yōu)選的條件是約50℃和60s停留時間，以得到磷酸奧司他韋3(98％，HPLC)，這是對任何先前報道的反應的顯著改進。

【結(jié)論】

在九步流動合成中由莽草酸生產(chǎn)磷酸奧司他韋的流動合成方法中涉及酯化、疊氮化、氮丙啶化、開環(huán)、?；斑€原等多種類型的反應，除第2，8，9三步反應因成鹽生成固體產(chǎn)物需要超聲加速移動外，其余六步均可以用Chemtrix的labtrix微通道反應器實現(xiàn)連續(xù)操作。另外，相對于傳統(tǒng)的批次反應，反應時間，轉(zhuǎn)化率，選擇性都大幅度提高。

而且還為傳統(tǒng)的危險反應如疊氮化反應批次操作時不能高溫處理，但使用Chemtrix的labtrix微通道反應器可以在高溫190℃安全操作，詳見表2。磷酸奧司他韋的流動合成案例充分體現(xiàn)了流動合成的可行性，安全，高效，高轉(zhuǎn)化率等優(yōu)點，給相似的工藝提供了充分的可行性驗證，也為后續(xù)的生產(chǎn)放大提供了重要參考。

【原文】

【1】生產(chǎn)奧司他韋的流動合成方法，C·R·薩甘迪拉P·瓦茨，納爾遜·曼德拉大學，CN 113677658 A