細(xì)胞周期檢查點(diǎn)及其調(diào)節(jié)機(jī)制

細(xì)胞周期檢查點(diǎn)：

§ 細(xì)胞通常在體積翻倍時(shí)進(jìn)行分裂，但實(shí)際上細(xì)胞分裂過(guò)程的控制非常復(fù)雜且精確。細(xì)胞分裂的所有過(guò)程或步驟都是按順序發(fā)生的，并且細(xì)胞知道何時(shí)進(jìn)行以及何時(shí)等待和停止細(xì)胞分裂。稱為細(xì)胞周期。

§ 在 DNA 復(fù)制完成之前或當(dāng)染色體或紡錘體纖維受損時(shí)，連續(xù)的細(xì)胞分裂會(huì)給細(xì)胞甚至有機(jī)體帶來(lái)災(zāi)難性的后果。因此，在進(jìn)行細(xì)胞分裂之前，細(xì)胞的各個(gè)方面都要通過(guò)其內(nèi)部機(jī)制進(jìn)行檢查。

§ 檢查點(diǎn)是真核細(xì)胞周期中的幾個(gè)點(diǎn)之一，在這些點(diǎn)上，可以停止細(xì)胞向細(xì)胞周期下一階段的進(jìn)程，直到條件有利。

§ 在循環(huán)期間會(huì)發(fā)生許多停止，以評(píng)估下一步是否應(yīng)該進(jìn)行，這些停止稱為檢查點(diǎn)。

§ 一種稱為成熟促進(jìn)因子 (MPF)的復(fù)雜蛋白質(zhì)在細(xì)胞成熟和有絲分裂方面具有重要作用。它也被稱為有絲分裂促進(jìn)因子。

§ MPF物質(zhì)由細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶組成，這兩種蛋白質(zhì)分子結(jié)合在一起時(shí)會(huì)被激活，并負(fù)責(zé)細(xì)胞周期跨越各個(gè)檢查點(diǎn)。

§ 在細(xì)胞周期中，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (cdks) 的檢查點(diǎn)。每個(gè) cdk點(diǎn) 都有自己特定的細(xì)胞周期蛋白，可啟動(dòng)細(xì)胞周期的 G1 期、S 期或 M 期。細(xì)胞周期中的檢查點(diǎn)非常重要，因?yàn)槿绻嬖谶z傳損傷，它有助于停止細(xì)胞分裂過(guò)程，讓細(xì)胞在細(xì)胞分裂前修復(fù)損傷。如果損傷無(wú)法修復(fù)，則細(xì)胞會(huì)發(fā)生凋亡，如果檢查點(diǎn)機(jī)制失敗，則細(xì)胞會(huì)癌變。

細(xì)胞周期中的各種檢查點(diǎn)：

一、G1檢查點(diǎn)：

§ G 1 檢查點(diǎn)確定所有條件是否有利于細(xì)胞分裂繼續(xù)進(jìn)行。例如對(duì) DNA 的損傷和細(xì)胞的其他外部因素在此檢查點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。如果條件不充分，則不允許細(xì)胞繼續(xù)進(jìn)入S期。

§ G 1 檢查點(diǎn)也稱為細(xì)胞不可逆地進(jìn)入細(xì)胞分裂過(guò)程的限制點(diǎn)。單元格設(shè)置了單元格必須滿足的某些要求才能通過(guò)檢查點(diǎn)。

§ 外部因素如生長(zhǎng)因子在攜帶細(xì)胞通過(guò) G 1 檢查點(diǎn)方面起著至關(guān)重要的作用。電池只有在大小合適且能量?jī)?chǔ)備充足的情況下才能通過(guò)檢查點(diǎn)。

§ 此時(shí)，細(xì)胞也會(huì)檢查 DNA 損傷。

§ 不滿足所有要求的單元將不會(huì)進(jìn)入 S 階段。這些細(xì)胞停止循環(huán)并嘗試糾正有問(wèn)題的情況，或者細(xì)胞可能會(huì)經(jīng)歷失活進(jìn)入 G 0期并在情況改善時(shí)等待進(jìn)一步的信號(hào)。

§ 如果一個(gè)細(xì)胞滿足 G 1 檢查點(diǎn)的所有要求，該細(xì)胞將進(jìn)入 S 期并開(kāi)始 DNA 復(fù)制。

§ 此 G1 檢查點(diǎn)涉及由細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 發(fā)出的信號(hào)。

二. G2檢查點(diǎn)：

§ G2 檢查點(diǎn)確保所有染色體都已準(zhǔn)確復(fù)制，并且復(fù)制的染色體在細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂之前沒(méi)有受損。

§ 如果不滿足某些條件， G 2 檢查點(diǎn)會(huì)阻止細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期。

§ 如果檢查點(diǎn)機(jī)制檢測(cè)到 DNA 有問(wèn)題，細(xì)胞周期就會(huì)停止，細(xì)胞會(huì)嘗試完成 DNA 復(fù)制或修復(fù)受損的 DNA。

§ 如果 DNA 已正確復(fù)制，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 會(huì)發(fā)出有絲分裂細(xì)胞分裂開(kāi)始的信號(hào)

三、 M檢查點(diǎn)：

§ M 檢查點(diǎn)出現(xiàn)在有絲分裂中期末期。

§ M檢查點(diǎn)確定在細(xì)胞進(jìn)入不可逆后期階段之前是否所有姐妹染色單體都正確附著在紡錘體纖維上。

§ M檢查點(diǎn)也稱為紡錘體檢查點(diǎn)，因?yàn)樗鼪Q定了所有姐妹染色單體是否正確地附著在紡錘體微管上。

§ 在中期末期，由細(xì)胞對(duì)極產(chǎn)生的紡錘體纖維附著在赤道平面姐妹染色單體著絲粒的著絲粒上。然后細(xì)胞進(jìn)入后期，其特點(diǎn)是姐妹染色體向相反極分離。由于后期是細(xì)胞周期中不可逆的步驟，因此 M 期檢查點(diǎn)非常重要，可確保紡錘體與姐妹染色單體正確連接。

§ M 檢查點(diǎn)還涉及來(lái)自細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的信號(hào)。

四、細(xì)胞周期調(diào)控：

§ 細(xì)胞周期由調(diào)節(jié)分子控制，這些調(diào)節(jié)分子要么促進(jìn)這一過(guò)程，要么阻止其進(jìn)展。

1.細(xì)胞周期的正向調(diào)控：

§ 兩組蛋白質(zhì)；細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cdks)，負(fù)責(zé)促進(jìn)細(xì)胞周期

A.成熟促進(jìn)因子（MPF）：

§ MPF由兩種蛋白質(zhì)復(fù)合物組成；細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cdc2p）。

§ 這兩組蛋白質(zhì)，稱為細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (Cdks)，負(fù)責(zé)細(xì)胞通過(guò)各種檢查點(diǎn)的進(jìn)程。

B.周期素：

§ 細(xì)胞周期蛋白是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的細(xì)胞信號(hào)分子

§ 細(xì)胞周期蛋白有四種類型 - A、B、D 和 E

§ 四種細(xì)胞周期蛋白（A、B、D、E）的水平在整個(gè)細(xì)胞周期中以可預(yù)測(cè)的模式波動(dòng)

§ Cyclin B 在有絲分裂中非常重要。

§ 細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的下一階段后，前一階段活躍的細(xì)胞周期蛋白被降解。

§ 只有當(dāng)它們與 Cdks 緊密結(jié)合時(shí)，細(xì)胞周期蛋白才能調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。

§ 為了充分發(fā)揮作用，Cdk/cyclin 復(fù)合物還必須在特定位置被磷酸化。

C.細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）：

§ Cdk 是磷酸化其他蛋白質(zhì)或酶的激酶。磷酸化通過(guò)改變其形狀來(lái)激活蛋白質(zhì)。

§ 被 Cdks 磷酸化的蛋白質(zhì)參與將細(xì)胞推進(jìn)到下一階段。

§ Cdk 蛋白水平在整個(gè)細(xì)胞周期中相對(duì)穩(wěn)定；然而，細(xì)胞周期蛋白的濃度會(huì)波動(dòng)并決定何時(shí)形成 Cdk/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物。

§ 不同的細(xì)胞周期蛋白和 Cdks 在細(xì)胞周期的特定點(diǎn)結(jié)合，從而調(diào)節(jié)不同的檢查點(diǎn)。

三、細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控：

§ 負(fù)調(diào)節(jié)劑停止細(xì)胞周期。

§ 負(fù)調(diào)控分子是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白 (Rb)、p53 和 p21。

§ 如果負(fù)調(diào)節(jié)蛋白受損或失去功能，則會(huì)導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞分裂，從而導(dǎo)致腫瘤或癌癥。

A.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白：

§ Rb是許多細(xì)胞中常見(jiàn)的一組腫瘤抑制蛋白。

B.  P53蛋白

§ P53是一種多功能蛋白。它在 G1 期細(xì)胞中存在 DNA 損傷時(shí)被激活，細(xì)胞采用修復(fù)損傷的機(jī)制。

§ 當(dāng)檢測(cè)到受損的 DNA 時(shí)，p53 蛋白會(huì)停止細(xì)胞周期并募集酶來(lái)修復(fù) DNA。如果 DNA 無(wú)法修復(fù)，p53 可以觸發(fā)細(xì)胞凋亡以防止受損染色體的復(fù)制。

§ 隨著 p53 水平的升高，p21 的產(chǎn)生被觸發(fā)。

C.  P21蛋白

§ p21 通過(guò)與 Cdk/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物結(jié)合并抑制其活性來(lái)強(qiáng)制停止由 p53 決定的細(xì)胞周期。

§ 在 DNA 損傷情況或細(xì)胞大小不足的情況下，會(huì)產(chǎn)生越來(lái)越多的 p53 和 p21，從而停止細(xì)胞周期并阻止細(xì)胞進(jìn)入 S 期。

§ 這些負(fù)調(diào)節(jié)因子被稱為腫瘤抑制蛋白，編碼這些蛋白質(zhì)的基因被稱為腫瘤抑制基因。

§ 腫瘤抑制因子要么停止細(xì)胞直到修復(fù)，要么導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而防止受損細(xì)胞分裂。如果抑癌基因發(fā)生突變，那么這些負(fù)調(diào)節(jié)蛋白就失去了停止細(xì)胞周期的功能，導(dǎo)致癌細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)和分裂。

四、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)和調(diào)控的重要性

§ 每個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞周期必須精確控制和定時(shí)，以忠實(shí)和可重復(fù)地完成每個(gè)人的發(fā)育計(jì)劃。每個(gè)組織中的每種類型的細(xì)胞都必須精確地控制其復(fù)制，以便大腦或腎臟等復(fù)雜器官的正常發(fā)育。在正常成年人中，細(xì)胞僅在需要的時(shí)間和地點(diǎn)分裂。然而，細(xì)胞復(fù)制的正?？刂茊适前┌Y的根本缺陷。

§ 細(xì)胞周期以高精度和保真度發(fā)生，以確保每個(gè)子細(xì)胞繼承與父細(xì)胞相同數(shù)量的染色體。

§ 染色體復(fù)制和細(xì)胞分裂必須在每個(gè)細(xì)胞分裂中以正確的順序發(fā)生。如果一個(gè)細(xì)胞在所有染色體的復(fù)制完成之前經(jīng)歷了有絲分裂事件，那么至少一個(gè)子細(xì)胞將丟失遺傳信息。

§ 類似地，如果在細(xì)胞分裂發(fā)生之前染色體的一個(gè)區(qū)域發(fā)生第二輪復(fù)制，則該區(qū)域中編碼的基因數(shù)量與其他區(qū)域不成比例地增加。因此，單輪DNA復(fù)制發(fā)生在細(xì)胞中。

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