歐洲藥典EP10.0溶液澄清度檢查規(guī)范

歐洲藥典EP10.0溶液澄清度檢查規(guī)范

<2.2.1液體的澄清度和乳光度>

光被亞微觀粒子吸收或散射、或光密度不均勻而產(chǎn)生的效果即為乳光。當溶液中不存在任何粒子或不均勻性，就會得到清澈的溶液。

在下述條件下檢查時，如果受檢液體的透明度與水或所用溶劑的透明度相近，或者其乳光不比參考懸浮液I（見表2.2.1.-1）的乳光更明顯，則認為該受檢液體是透明的。

通過與規(guī)定的參考懸浮液I進行比較（見表2.2.1.-1），以目視法檢查是否符合專論要求。然而，一旦儀器的適用性如下所述建立，儀器方法也可用于確定是否符合專論要求，并使用參考懸浮液I-IV和水或所用溶劑進行校準。

目視法

使用相同的無色透明中性玻璃試管，底座平坦，內(nèi)徑為15-25 mm，將待檢液體與下述新制備的參考懸浮液進行比較。確保兩個試管中各層的深度相同（約40 mm）。

制備參考懸浮液5分鐘后，在漫射日光下比較液體，在黑色背景下垂直觀察。

系統(tǒng)適用性。光的擴散必須確保參考懸浮液I可以很容易地與水區(qū)分開，并且參考懸浮液II可以很容易地與參考懸浮液I區(qū)分開（見表2.2.1.-1）。

儀器法

儀器法評估給透明度和乳光度提供了一種更具辨別力的測試手段，它不依賴于分析人員的視力。 數(shù)值結果對于過程控制和質(zhì)量監(jiān)控更有用，尤其是在穩(wěn)定性研究中。例如，可以從以前關于穩(wěn)定性的數(shù)字數(shù)據(jù)外推，來確定給定批次的制劑是否會在有效期之前超過保質(zhì)期限制。

比濁法和濁度法

當以與入射光方向成直角的角度觀察懸浮液時，由于懸浮液顆粒對光的散射（丁達爾效應），系統(tǒng)呈現(xiàn)乳白色。進入混濁液體的光束的一部分被透射，另一部分被吸收，其余部分被懸浮顆粒散射。懸浮顆粒的光散射效應可以通過觀察透射光（比濁法）間接測量，也可以通過測量散射光（濁度法）直接測量。比濁法和濁度法在低濁度范圍內(nèi)更可靠，濁度值和檢測器信號之間存在線性關系。隨著濁度的增加，并非所有粒子都暴露在入射光下，其他粒子的散射或透射輻射在到達探測器的過程中會受到阻礙。

對于定量測量，校準曲線的構建至關重要。線性必須基于至少4個濃度水平。參考懸浮液必須顯示足夠穩(wěn)定的濁度，并且必須在明確的條件下產(chǎn)生。

比率模式下的測量

由于顏色會產(chǎn)生負干擾，衰減入射光和散射光，降低濁度值，因此使用具有比率模式的儀器測定有色液體的乳光。 這種影響是如此之大，即使是中等顏色的樣品，以至于不能使用傳統(tǒng)的濁度計。

在比濁法或濁度法中，通過比率模式，確定透射測量與90°散射光測量的比率。該程序補償因樣品顏色而減弱的光線。具有比率模式的儀器使用光譜靈敏度約為550 nm的鎢燈作為光源，在2700 K的燈絲色溫下工作。也可以使用其他合適的光源。硅光電二極管和光電倍增管常用作探測器，記錄樣品散射或透射光的變化。由主探測器測量90±2.5°處的散射光，其他探測器測量前后散射（反射光）以及透射光。通過計算測得的90°散射光與前向散射光和透射光值分量之和的比值，可以獲得結果。

使用的儀器根據(jù)已知濁度標準進行校準，并能夠自動測量濁度。測試結果直接從儀器中獲得，并與各專論中的規(guī)范進行比較。

或者，也可以通過使用最大發(fā)射波長為860 nm、光譜帶寬為60 nm的紅外發(fā)光二極管（IR LED）作為儀器光源來消除樣品顏色的影響。

儀器要求

可使用符合以下特征并使用下述參考懸浮液驗證的儀器代替目視檢查，以確定是否符合專論要求。

測量單位：NTU（濁度測量單位）。NTU是基于福爾馬肼一級標準品的濁度。也可使用FTU（福爾馬肼濁度單位）或FNU（福爾馬肼濁度單位），相當于NTU的在低濁度區(qū)域（最高40 NTU）。這些單位適用于所有3種儀器方法（比濁法、濁度法和比率模式）。

–測量范圍：0.01-1100 NTU

–分辨率：0-9.99 NTU范圍內(nèi)為0.01 NTU；10.0-99.9 NTU范圍內(nèi)為0.1 NTU；對于大于100 NTU的范圍，則為1 NTU

–準確度：范圍在0-20 NTU之間，讀數(shù)準確度偏差為±（讀數(shù)的10%+0.01 NTU）；范圍在20-1100 NTU時，讀數(shù)準確偏差為±7.5%。

–重復性：在0-20 NTU范圍內(nèi)重復性為±0.05 NTU；在20-1100 NTU范圍內(nèi)讀數(shù)重復性為±2%。

測量范圍或分辨率、精度和重復性能力不同于上述測量范圍或分辨率、精度和重復性能力的儀器經(jīng)過有效驗證，也能夠應用于預期用途。

儀器性能的控制

–校準：使用至少4種福爾馬肼參考懸浮液進行校準，覆蓋感興趣的測量范圍?？墒褂帽菊滤龅膮⒖紤腋∫夯蚋鶕?jù)主要參考懸浮液校準的適當參考標準。

–雜散光：在0-10 NTU范圍內(nèi)<0.15 NTU；在10-1100 NTU范圍內(nèi)<0.5 NTU。雜散光是指到達濁度檢測器的光，而不是樣品散射的結果。雜散光總是一種正干擾，是低范圍濁度測量中的一個重要誤差源。雜散光的來源包括：樣品池中的缺陷和劃痕、光學系統(tǒng)的內(nèi)部反射、光學元件或樣品池被灰塵污染、以及電子噪聲。儀器設計也會影響雜散光。在比率模式測量中，雜散光的影響可以忽略不計。

還必須驗證待分析特定物質(zhì)/產(chǎn)品的試驗方法，以證明其分析能力。儀器和方法應與待檢物質(zhì)的屬性一致。

標準品和樣品的測量應在相同的溫度條件下進行，最好在20 °C和25 °C之間。

參考懸浮液

福爾馬肼有幾個理想的特性，使其具有成為一個優(yōu)秀的濁度液標準劑。它可以從經(jīng)過分析的原材料中重復制備；其物理特性使其成為理想的光散射校準標準；福爾馬肼聚合物由不同長度的鏈組成，這些鏈折疊成隨機構型，這會產(chǎn)生各種各樣形狀和尺寸的顆粒，從而可以分析真實樣品中發(fā)現(xiàn)的不同顆粒大小和形狀；可用于制備穩(wěn)定稀釋濁度標準品的穩(wěn)定福爾馬肼懸浮液是可商購的，并可在與所述制備的標準品進行比較后使用。

下述參考懸浮液制備的所有步驟均在25±3°C下進行。

硫酸肼溶液。 將 1.0 g 硫酸肼溶解在水中，并用相同的溶劑稀釋至100.0 mL。 靜置 4-6 小時。

初級乳白色懸浮液（福爾馬肼懸浮液）。在100 mL磨砂玻璃塞燒瓶中，將2.5 g六亞甲基四胺溶解在25.0 mL水中。添加25.0 mL硫酸肼溶液。混合并靜置24小時。如果該懸浮液儲存在無表面缺陷的玻璃容器中，則可穩(wěn)定2個月。懸浮液不得粘附在玻璃上，使用前必須*混合。

乳白色的標準濁度液。用水將15.0 mL初級乳白色懸浮液稀釋至1000.0 mL。該懸浮液是新制備的，可儲存24小時。

參考懸浮液。根據(jù)表2.2.1-1制備參考懸浮液。使用前混合并搖勻。

在比率模式下，參考懸浮液I-IV的測量結果顯示，濃度與測量的NTU值之間存在線性關系（見表2.2.1.-2）。

解決方案：

上海胤煌科技針對藥劑的澄清度檢查推出了以下產(chǎn)品：

1、澄清度檢查專用傘棚燈

HN-100A型和HN-200A型澄清度檢查專用傘棚燈符合各國藥典中目視法檢測溶液澄清度的儀器要求，具有光林帶型光源，能有效減少目視過程中光對眼睛的刺激，其照度可達5000 Lux。其中HN-200A型專用傘棚燈增加了RGB三色光源，可以對有色樣品進行澄清度檢測。

2、YH-CLS-1201澄清度檢查分析儀

此儀器采用全彩液晶觸摸屏進行操作控制，可以直接檢測注射用原料藥和注射劑的澄清度，并具備四級權限管理和審計追蹤功能，*GMP的數(shù)據(jù)完整性要求，是進行液體一致性評價的有效儀器。