腫瘤治療理想靶點(diǎn)之LILRB

 白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體 (The leukocyte immunoglobulin-like receptors, LILRs) 由抑制性LILR亞家族B（LILRB1-5）和激活性LILR亞家族A（LILRA1-6）組成。LILRB家族受體屬于I型跨膜糖蛋白，胞外區(qū)含有Ig樣結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)區(qū)含有免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）結(jié)構(gòu)域，是免疫抑制性受體。LILRBs（LILRB1-5）主要在髓系細(xì)胞表達(dá)，同時(shí)在腫瘤干細(xì)胞上也高表達(dá)，并可能直接調(diào)控癌癥的發(fā)生和復(fù)發(fā)以及腫瘤干細(xì)胞的活性。LILRBs能抑制腫瘤免疫活性，并支持癌細(xì)胞在多種癌癥中存活，促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

LILRB1可與多種配體結(jié)合，包括人類白細(xì)胞抗原（HLA）I類分子、人巨細(xì)胞病毒UL18蛋白、鈣結(jié)合蛋白S100A8和S100A9等。LILRB1通過控制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞毒作用，進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)和限制自身免疫反應(yīng)。LILRB1阻斷會(huì)提高由雙特異性T細(xì)胞接合物誘導(dǎo)的效應(yīng)CD8 T細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性。

LILRB2與腫瘤微環(huán)境中的相關(guān)配體HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d相互作用，致使髓系細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長，增進(jìn)腫瘤免疫逃逸。

急性髓系白血病細(xì)胞中激活的 LILRB3 導(dǎo)致 cFLIP 的聚集及其后的 NF-κB 上調(diào)，進(jìn)而提高白血病細(xì)胞存活率并抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性。LILRB3還能抑制Takayasu動(dòng)脈炎中的過敏性炎癥和自身免疫，并且LILRB3在敗血癥期間充當(dāng)免疫抑制調(diào)節(jié)劑。有研究表明，LILRB3的交聯(lián)會(huì)抑制FcαR介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化；在人嗜堿性粒細(xì)胞中，LILRB3與LILRA2或FcεRI的交聯(lián)也會(huì)抑制細(xì)胞活化。

在生理?xiàng)l件下，LILRB4通過在T細(xì)胞和漿細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞上的表達(dá)，在免疫系統(tǒng)的功能中起著非常重要的作用。在病理?xiàng)l件下，LILRB4通過多種信號(hào)通路影響各種疾病的進(jìn)程，如腫瘤和白血病的轉(zhuǎn)化和浸潤。LILRB4的差異表達(dá)存在于多種免疫系統(tǒng)疾病中，如川崎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和敗血癥。LILRB4在炎癥性疾病中也具有有效的作用，LILRB4可通過NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并通過降低磷酸酶（SHP）1磷酸化激活NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致炎癥。此外，LILRB4還是單核細(xì)胞白血病重要的標(biāo)志物，通過ApoE/LILRB4/SHP-2/uPAR/Arginase-1信號(hào)軸在急性髓系白血病細(xì)胞中支持腫瘤細(xì)胞浸潤到組織中并抑制T細(xì)胞活性。

LILRB5特異性結(jié)合HLA-B7和HLA-B27重鏈，可能在肥大細(xì)胞炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。

LILRB家族能與多種配體結(jié)合，從而賦予的多功能特性，使得LILRBs在免疫治療領(lǐng)域中具有重要意義，是有潛力的腫瘤治療靶點(diǎn)。以LILRB家族受體為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)競爭也日漸激烈。杭州以明生物自主研發(fā)的一款靶向LILRB2的潛在“first-in-class”全新抑制性抗體已經(jīng)在國內(nèi)獲批臨床。此外，Jounce、NGM Biopharmaceuticals、Agenus/默沙東、Nextcure等多家公司已經(jīng)在布局LILRB靶點(diǎn)。

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