關(guān)于2020版《中國(guó)藥典》新增項(xiàng)方法解讀與儀器解決方案

[導(dǎo)讀] 對(duì)藥典新增比表面積測(cè)定法和固體密度測(cè)定法的解讀和儀器應(yīng)對(duì)方案。
近日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的2020年版《中國(guó)藥典》將自2020年12月30日起開始實(shí)施。本版藥典持續(xù)完善了以凡例為基本要求、總則為總體規(guī)定、指導(dǎo)原則為技術(shù)引導(dǎo)、品種正文為具體要求的要點(diǎn)框架，其符合藥品管理法，且緊跟標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展的趨勢(shì)。
2020年版《中國(guó)藥典》共收載品種5911種，新增319種，修訂3177種，不再收載10種，品種調(diào)整合并4種。
一部中藥收載2711種，其中新增117種、修訂452種；
二部化學(xué)藥收載2712種，其中新增117種、修訂2387種；
三部生物制品收載153種，其中新增20種、修訂126種，新增生物制品通則2個(gè)、總論4個(gè)；
四部收載通用技術(shù)要求361個(gè)，其中制劑通則38個(gè)(修訂35個(gè))、檢測(cè)方法及其他通則281個(gè)(新增35個(gè)、修訂51個(gè))、指導(dǎo)原則42個(gè)(新增12個(gè)、修訂12個(gè))；藥用輔料收載335種，其中新增65種、修訂212種。
2020版《中國(guó)藥典》案例解讀  現(xiàn)對(duì)2020年版《中國(guó)藥典》一些案例進(jìn)行解讀如下：
1、企業(yè)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)對(duì)2015年版藥典相關(guān)品種進(jìn)行評(píng)估的，且2015年版與2020年版藥典品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法無變化的，是否需要重新對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)估?
答:雖然品種正文內(nèi)容與2020年版藥典品種規(guī)定無變化，但由于2020年版藥典通用性要求，包括凡例、通則、制劑通則以及通用性檢驗(yàn)方法等進(jìn)行了全面的增修訂，因此，生產(chǎn)企業(yè)仍需針對(duì)2020年版藥典通用性要求方面對(duì)本產(chǎn)品進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)估。
2、國(guó)家藥監(jiān)局2020年第78號(hào)公告中規(guī)定，2020年版藥典自2020年12月30日起實(shí)施“。如何界定產(chǎn)品的執(zhí)行日期?
答:按是歷版藥典執(zhí)行慣例要求，自2020年12月30日起生產(chǎn)或進(jìn)口的藥品應(yīng)符合2020年版藥典的相關(guān)規(guī)定。
3、制劑中間體是否也需要按照制劑的藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行提高?
答:生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)需求，自行對(duì)制劑中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，確保其生產(chǎn)的制劑應(yīng)符合2020版藥典要求。按批準(zhǔn)文號(hào)管理的制劑中間體必須符合要求或者進(jìn)行變更申請(qǐng)。
4、在2020年版《中國(guó)藥典》新增的通用技術(shù)中，我們可以看到“0991比表面積測(cè)定法”、“0992固體密度測(cè)定法”在列。那么，為什么要新增“0991 比表面積測(cè)定法”、“0992 固體密度測(cè)定法”呢？
答：首先，比表面積和固體密度是輔料的重要功能性指標(biāo)之一，它對(duì)于粘合劑、稀釋劑、崩解劑、助流劑、抗結(jié)塊劑和潤(rùn)滑劑等具有重要意義。如對(duì)于潤(rùn)滑劑而言，比表面積顯著影響其潤(rùn)滑效果，因?yàn)闈?rùn)滑劑要起到潤(rùn)滑效果的前提，就是要能均勻地分散在顆粒的表面，粒徑越小，比表面積越大，越容易在混合過程中均勻分布。其次，在藥典功能相關(guān)指標(biāo)中還可以看到，很多藥物粉體中都要求測(cè)試比表面積、真密度指標(biāo)，尤其氫氧化鋁、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、硬質(zhì)富馬酸鈉等藥物還需要給出比表面積的標(biāo)示值。這是由于《美國(guó)藥典》、《歐洲藥典》、《日本藥典》等均已收載比表面積測(cè)定，《中國(guó)藥典》為緊跟標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展的趨勢(shì)，所以有必要將比表面積測(cè)定收載入《中國(guó)藥典》。

一、0991 比表面積測(cè)定法
國(guó)標(biāo)中規(guī)定固體材料單位質(zhì)量的表面積即為比表面積，而在藥典中比表面積系指單位質(zhì)量粉體的總表面積，單位均為平方米每克（m2/g）。理想的非孔材料只具有外表面積，通過研磨等分割方法可以增加其外表面積，但增加表面積的效果有限。例如，邊長(zhǎng)為1 cm密度為1 cm3/g的立方體的比表面積為0.006 m2/g，將其分割成邊長(zhǎng)為1μm的小立方體時(shí)比表面積增大至6 m2/g。而對(duì)于有孔和多孔材料其具有外表面積和內(nèi)表面積，總表面積最大可達(dá)幾千平方米每克，這種材料大比表面積主要是由豐富的孔道結(jié)構(gòu)提供的，因此，通過球磨、研磨等機(jī)械方法很難有效改善其比表面積。

在藥典中規(guī)定對(duì)比表面積的測(cè)定方法采用物理吸附法，即當(dāng)氣體被粉體的表面物理吸附時(shí)，可通過測(cè)定粉體表面對(duì)氣體單分子層的吸附量得到粉體的比表面積。物理吸附是被測(cè)粉體（吸附劑）的表面與被吸附氣體（吸附質(zhì)）之間形成分子間吸引力（即范德華力）的結(jié)果，它是一種可逆過程。物理吸附的本質(zhì)是由于粉體表面受力不均勻，會(huì)產(chǎn)生一個(gè)剩余力場(chǎng)，這樣氣體分子就被吸附在吸附劑表面。隨溫度升高，氣體(或液體)分子的動(dòng)能增加，越來越多地氣體(或液體)分子會(huì)脫離粉體而進(jìn)入氣體(或液體)中，而吸附劑本身性質(zhì)未發(fā)生變化，即脫附。理論和實(shí)踐證明這種吸附—脫附的氮吸附法是目前最為可靠和有效的表征粉體材料表面特性的方法，測(cè)試的準(zhǔn)確性和一致性受到普遍的認(rèn)可。
目前氣體吸附原理的比表面積測(cè)定法主要有三種，動(dòng)態(tài)流動(dòng)法（如下左圖）、容量法（如下圖中）和重量法（如下圖右），這三種方法都收錄于《GB/T19587-2017—ISO9277:2010氣體吸附BET法測(cè)定固態(tài)物質(zhì)比表面積》中。國(guó)外主流藥典只收載了前兩種方法，2020年版《中國(guó)藥典》也與國(guó)外藥典相同，目前只收載了容量法和動(dòng)態(tài)流動(dòng)法。重量法主要用于水蒸氣、有機(jī)蒸汽的吸附測(cè)定。

1、動(dòng)態(tài)流動(dòng)法（藥典第一法）

動(dòng)態(tài)流動(dòng)法也叫動(dòng)態(tài)色譜法。即測(cè)試過程中，一定比例混合的氣體（吸附質(zhì)（N2）與載氣（He））動(dòng)態(tài)流過樣品，低溫下（液氮溫度）吸附平衡后，升高溫度進(jìn)行脫附。通過檢測(cè)脫附過程中氮?dú)鉂舛鹊淖兓梢缘玫矫摳椒迕娣e與定量純氮?dú)夥迕娣e的比進(jìn)而得到吸附量，之后按BET方程作圖并計(jì)算即可得到供試品的比表面積。儀器裝置如下圖：

儀器特點(diǎn)：

a）4個(gè)分析位，測(cè)試效率高（20min/4個(gè)樣）；
b）測(cè)量范圍廣，可測(cè)定比表面積在0.01m2/g以上的材料；
c）量精度高、重現(xiàn)性好，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)重復(fù)性誤差≦2%；
d）測(cè)試過程全自動(dòng)程序控制。該儀器廣泛應(yīng)用于藥品輔料等生產(chǎn)線的產(chǎn)品快速檢測(cè)與監(jiān)測(cè)。

2、容量法（藥典第二法）

容量法也叫靜態(tài)容量法。即向一定容積的樣品管（真空狀態(tài)）內(nèi)投入一定量的吸附質(zhì)（氮?dú)猓?，通過測(cè)定吸附脫附前后壓力變化，通過理想氣體狀態(tài)方程可以得到供試品不同相對(duì)壓力下的吸附量，之后按BET方程可以計(jì)算得到供試品的比表面積。該方法不僅可以測(cè)試材料的比表面積，還可以得到樣品中孔徑大小。儀器裝置如下圖：

BSD-PS型比表面積及孔徑分析儀

儀器特點(diǎn)：

a）分別有1個(gè)分析位（BSD-PS1型）、2個(gè)分析位（BSD-PS2型）、4個(gè)分析位（BSD-PS4型）三種型號(hào)可以選擇，以滿足不同客戶需求；
b）可測(cè)試比表面積在0.01m2/g以上的材料，測(cè)試精度高重現(xiàn)性好重復(fù)性誤差≦2%；
c）脫氣位具有渦旋降塵防污染裝置，結(jié)合軟件防抽飛程序可以有效避免揮發(fā)物污染裝置內(nèi)部；
d）測(cè)試過程全自動(dòng)化智能化運(yùn)行，且可以測(cè)試孔徑大小。該儀器不僅適用于藥品輔料等生產(chǎn)線的產(chǎn)品檢測(cè)，還適用于藥品輔料等產(chǎn)品比表面積及孔徑的研究。

二、0992固體密度測(cè)定法

固體密度是指在溫度下單位物質(zhì)體積的質(zhì)量，固體密度的單位可以用g/cm3，或者kg/m3表示。

實(shí)際操作中，固體密度有以下三種表示方法：
a、真密度:物質(zhì)的真密度是單位體積上的平均質(zhì)量，不計(jì)由于分子堆積排列造成的空隙體積。這是物質(zhì)的內(nèi)在性質(zhì)，與測(cè)定方法無關(guān)。晶體的密度可由其大小和晶胞組成測(cè)得。
b、顆粒密度:又稱為粒密度，是單位顆粒體積上的平均質(zhì)量。除了物質(zhì)本身的體積，顆粒體積還包括顆粒表面及內(nèi)部一些小于限制尺寸的細(xì)孔的體積。尺寸限制取決于測(cè)定方法。
c、堆密度:又稱為松密度，是待測(cè)樣品自然地充填規(guī)定容器時(shí)，單位容積待測(cè)樣品的質(zhì)量。測(cè)定堆密度時(shí)，待測(cè)樣品的體積包含其樣品自身體積及其內(nèi)部空隙體積。因此，堆密度測(cè)定值取決于粉末顆粒的密度及其堆積方式。
本法適用于測(cè)定原料藥、藥用輔料等的顆粒密度。測(cè)定原理為氣體置換法，即在測(cè)定顆粒密度時(shí)，假設(shè)在一封閉體系中，測(cè)試氣體被樣品置換掉的體積等同于樣品本身體積。若樣品不含測(cè)試氣體無法進(jìn)入的空隙或密封針孔，則所得密度應(yīng)與真密度一致。
 藥典規(guī)定的“固體密度”是“顆粒密度”，而不是“真密度”，但測(cè)定法要求的裝置為“氣體置換法真密度儀”！

真密度儀也叫氦真密度儀，采用排開氦氣的體積來確定樣品骨架體積，從而得到固體密度。符合2020藥典固體密度測(cè)定法要求的“氣體置換法”。
儀器特點(diǎn)：
a）測(cè)試效率高，3min/樣；
b）準(zhǔn)確度高，重復(fù)性好；
c）具有技術(shù)的氣控閥，零發(fā)熱，有效提高氣體體積定量。該方法適用于藥典0992固體密度測(cè)定法。

附加：重量法動(dòng)態(tài)水蒸汽吸附DVS

重量法動(dòng)態(tài)水蒸汽吸附雖非藥典新增項(xiàng)，但近年來，隨著制藥行業(yè)的發(fā)展，重量法水蒸汽吸附常被用于研究藥品輔料及成品的水蒸汽吸附量及吸附速率以評(píng)價(jià)材料的吸潮等對(duì)材料性能的影響。該方法測(cè)試過程通過微量天平稱量一定相對(duì)分壓下樣品吸脫附前后重量的變化來測(cè)定樣品對(duì)特定蒸汽、氣體的吸脫附量及速度。

且該方法相比于容量法具有以下優(yōu)點(diǎn)：

a）不采用任何折中近似處理；
b）不存在無溫區(qū)分布、氣體非理想化校正等誤差來源；
c）彌補(bǔ)了容量法無法測(cè)試實(shí)時(shí)等壓吸附速度、無法準(zhǔn)確描述材料吸附動(dòng)力學(xué)特性的缺陷。

儀器特點(diǎn)：

a）多站同時(shí)分析，解決效率難題；
b）高精度BSD恒壓控制程序；
c）一致的吸附環(huán)境，便于平行比較；
d）重量、時(shí)間、溫度、壓力同步顯示；
e）長(zhǎng)時(shí)間全自動(dòng)運(yùn)行