注射用水的細菌內(nèi)毒素控制方案

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水是生命之源，各行各業(yè)都離不開水，尤其是醫(yī)藥行業(yè)，制藥用水廣泛用于藥品/醫(yī)療器械生產(chǎn)過程和藥物制劑的制備，同時也被用作溶劑、沖洗劑等。制藥用水，特別是注射用水的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量，與藥品的安全息息相關。

在獸藥生產(chǎn)中，不論容器洗滌還是原料、制劑的生產(chǎn)都離不開水。水是制藥生產(chǎn)中的主要用料之一，也是污染源之—。因此，水的質(zhì)量就關系到成品的質(zhì)量，必須對生產(chǎn)用水進行合理選擇、嚴格的管理。

“獸藥生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水、純化水、注射用水。

工藝用水要求和用途如下表：

注射用水的制備方法：

注射用水是以純化水作為原水，經(jīng)特殊設計的蒸餾器蒸餾，冷凝冷卻后經(jīng)膜過濾制備而得的水。注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。

細菌內(nèi)毒素是注射劑中重要的關鍵質(zhì)量屬性，控制原輔料本身帶入的細菌內(nèi)毒素水平，原輔料帶入的細菌內(nèi)毒素越低，成品的細菌內(nèi)毒素就越低。

細菌內(nèi)毒素

細菌內(nèi)毒素是是革蘭氏陰性菌的細胞壁成分，當細胞死亡或自溶后便會釋放出內(nèi)毒素，如果被大量注射進入血液時可引起發(fā)熱、微循環(huán)障礙、內(nèi)毒素休克及播散性血管內(nèi)凝血等反應——又叫“熱原反應”。因此，在注射劑中需嚴格控制細菌內(nèi)毒素。

所有能引起熱原反應的物質(zhì)稱為熱原。藥品中的熱原主要是細菌內(nèi)毒素。一般可以認為：細菌內(nèi)毒素是熱原，但熱原不等于細菌內(nèi)毒素。

特征

"微生物熱原"相對于"革蘭氏陰性細菌內(nèi)毒素",已成為許多不同物質(zhì)的通用描述術語。然而,一些革蘭氏陽性菌、分枝桿菌、真菌和病毒可以產(chǎn)生熱源性物質(zhì),但革蘭氏陰性菌也可以產(chǎn)生熱源性物質(zhì),內(nèi)毒素對制藥業(yè)有重要意義。

在革蘭氏陰性菌的外膜中發(fā)現(xiàn)的細菌內(nèi)毒素是一種叫脂多糖(LPS)的磷脂成員。LPS不是革蘭氏陰性菌的外源產(chǎn)物。從細菌釋放LPS在細胞死亡和溶解后發(fā)生。熱原產(chǎn)生革蘭氏陰性菌的好例子有大腸桿菌、變形桿菌、芽孢桿菌、腸桿菌和克雷伯菌。

內(nèi)毒素規(guī)范要求

由于細菌內(nèi)毒素對人體健康有著重大影響，所以制藥，獸藥，醫(yī)療衛(wèi)生、食品加工等行業(yè)會關注內(nèi)毒素水平，尤其是醫(yī)療機構的醫(yī)療用水（多為純化水）對細菌內(nèi)毒素敏感，對于注射用水可以按照中國藥典要求進行細菌內(nèi)毒素要求<0.25EU/ml，內(nèi)毒素≥0.125EU/ml為預警水平。

注射劑細菌內(nèi)毒素帶入途徑

（1）原輔料本身的細菌內(nèi)毒素

在注射劑中細菌內(nèi)毒素貢獻占比最大，需要根據(jù)產(chǎn)品的細菌內(nèi)毒素來計算控制原輔料的細菌內(nèi)毒素。

（2）直接接觸產(chǎn)品的包材

（3）從容器、用具、管道和裝置等帶入

按照GMP規(guī)定對生產(chǎn)時所有接觸藥品的工器具等需按照要求進行清洗，并用適宜的方法除去細菌內(nèi)毒素和滅菌并進行清洗驗證。在產(chǎn)品細菌內(nèi)毒素貢獻占比較小。

（4）注射用水輸送管道系統(tǒng)被細菌芽孢污染；持續(xù)二次污染

做好設備管道的清潔消毒，在室溫貯存、輸送純化水、注射用水的設備、管道及靜止管道(24h不流動)應定期清洗、消毒。

所以想要解決細菌內(nèi)毒素問題，那需要使用高效的消毒產(chǎn)品解決頑固的微生物問題。

（5）注射用水儲罐儲存環(huán)節(jié)

藥液在配制生產(chǎn)中有可能微生物會增長進而引起細菌內(nèi)毒素增加。

微生物很容易在滯水中滋生，注射用水除達到純化水的要求以外，更要避免微生物的產(chǎn)生，所以水的貯存條件尤為重要。注射用水的制備、貯存、分配過程都要有防止微生物滋長和污染的措施，適宜貯存在優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼貯灌內(nèi)密閉貯存。

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