轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體與麩質(zhì)敏感性的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

對谷蛋白的敏感性可能會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)問題，小腦性共濟失調(diào)是最常見的表現(xiàn)，被稱為谷蛋白共濟失調(diào)（GA）。GA是最常見的免疫介導的共濟失調(diào)。高達60%的GA患者在小腸活檢中沒有腸?。ㄈ槊訛a-CD）的證據(jù)，但此類患者對無麩質(zhì)飲食有反應（Hadjivassiliou等人，2013年）。最初，谷蛋白共濟失調(diào)的診斷被認為是針對麥醇溶蛋白（抗谷蛋白抗體，AGA）抗體血清學陽性的那些患者。在對麩質(zhì)敏感的患者中，抗球蛋白IgA/IgG的全身水平似乎反映了麩質(zhì)引發(fā)的免疫反應，包括無麩質(zhì)飲食后臨床改善反應的降低。然而，這些血清學試驗的特異性相對較低，由于開發(fā)了更特異的第二代抗脫酰胺醇溶蛋白肽和抗TG2 IgA試驗用于CD診斷，AGA試驗的可用性現(xiàn)在受到限制。此外，大多數(shù)AGA檢測的陽性臨界值是基于對CD患者的檢測，因此僅適用于CD診斷，這意味著只有熟悉相關局限性的內(nèi)科醫(yī)生/神經(jīng)科醫(yī)生才能使用此類檢測診斷GA。

對麩質(zhì)的敏感性會導致全身性免疫介導的疾病，該疾病可表現(xiàn)為多種癥狀（腸道、皮膚、大腦）。除了強的谷蛋白特異性T細胞反應外，谷蛋白相關疾?。℅RD）的另一個標志是對一種或多種轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（TG）同工酶的強烈自身抗體反應。TG-谷蛋白肽復合物的形成允許攜帶TG-特異性IgD的B細胞攝取并隨后呈遞與MHC復合的谷蛋白肽，從而允許B細胞在缺乏TG-特異性T細胞的情況下活化和分化。已證明谷蛋白肽與催化過程中形成的活性位點Cys殘基的穩(wěn)定硫酯復合物在此過程中起作用，并且此類復合物確實由GRD開發(fā)出自身抗體的所有TG形成（Stamnaes等人，2010年）。

在具有神經(jīng)缺陷的患者中，免疫反應偏向TG6（Hadjivassiliou等人，2008）。大多數(shù)現(xiàn)有證據(jù)與小腦性共濟失調(diào)有關，但致病性抗體可能導致一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括共濟失調(diào)伴肌陣攣、谷蛋白腦?。^痛伴白質(zhì)異常，有時伴有血管性癡呆）（Hadjivassiliou等人，2010年）。神經(jīng)缺陷和GRD之間聯(lián)系的證據(jù)有三個方面。首先，抗TG6抗體的產(chǎn)生是谷蛋白依賴性的，這證實了與谷蛋白特異性T細胞群的聯(lián)系（Hadjivassiliou等人，2013年）。其次，在循環(huán)抗TG6抗體的CD患者中，特定腦區(qū)的改變顯而易見，這為腦縮小和TG6自身免疫之間的聯(lián)系提供了證據(jù)（Hadjivassiliou等人，2019年）。第三，與抗TG3自身抗體和皰疹樣皮炎類似，在動物模型中通過抗體進行的疾病被動轉(zhuǎn)移直接暗示了這些疾病的發(fā)病機制（Boscolo等人，2010年）。TG6表達確實與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)發(fā)生有關，TGM6基因突變與脊髓小腦共濟失調(diào)35的關聯(lián)強烈表明了該酶在神經(jīng)元控制運動功能中的作用（Thomas等人，2013；Tripathy等人，2017年）。分子建模和生化分析表明TG6受Ca的變構(gòu)調(diào)節(jié)2+并且疾病相關突變損害了酶功能的調(diào)節(jié)（Thomas等人，2013）。盡管通過不同的分子機制，但受損的酶折疊和功能似乎對神經(jīng)元存活有影響（Tripathy等人，2017年）。

TG6自身抗體的檢測不僅有助于神經(jīng)性疾病學背景下GRD病的診斷，而且對已確診的乳糜瀉患者進行TG6循環(huán)抗體篩查可能有助于識別有神經(jīng)系統(tǒng)問題風險的患者。越來越多的證據(jù)表明，TG6（以及TG3）的循環(huán)抗體是腸外疾病的前奏，通常在任何表現(xiàn)變得有癥狀之前很久就可以檢測到（Hadjivassiliou等人，2020年）。