采用精益實(shí)驗(yàn)室做法檢測(cè)制藥用水——如何優(yōu)化檢測(cè)與放行？

藥典制藥用水檢測(cè)要求檢測(cè)四個(gè)參數(shù)：電導(dǎo)率、TOC、內(nèi)毒素和微生物。控制這四個(gè)參數(shù)可確保制藥所有領(lǐng)域用水的純度。最近，已經(jīng)開發(fā)了一些技術(shù)來更好地支持和簡(jiǎn)化制藥生產(chǎn)用水的放行，并提高PAT的采用率，以提高效率。例如，用于TOC和電導(dǎo)率的實(shí)時(shí)放行檢測(cè)（RTRT，Real-time Release Testing）、用于細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)（BET，Bacterial Endotoxins Testing）的微流體技術(shù)以及用于微生物檢測(cè)的快速微生物方法（RMMs，Rapid Microbiological Methods），都可以用于對(duì)QC實(shí)驗(yàn)室流程進(jìn)行精簡(jiǎn)并減少與水質(zhì)檢測(cè)相關(guān)的人為干擾。通過采用精益實(shí)驗(yàn)室做法/PAT，制藥企業(yè)可從流程效率的提高、產(chǎn)品上市速度的加快、分析人員工作量的減少以及大化可持續(xù)發(fā)展中獲益，同時(shí)又能保持?jǐn)?shù)據(jù)可靠性和合規(guī)性。

如果您正在尋找切實(shí)可行的步驟來精簡(jiǎn)制藥用水檢測(cè)過程，就需要考慮檢測(cè)的方方面面，如：樣品處理、儀器能力、數(shù)據(jù)審查、過程和可持續(xù)性?；谀壳暗目捎眉夹g(shù)，精益實(shí)驗(yàn)室可采用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、旁線檢測(cè)或在線檢測(cè)，每種檢測(cè)方法都有自己的優(yōu)缺點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)室樣品檢測(cè)的缺點(diǎn)是可能會(huì)引入污染物，延遲生產(chǎn)用水的放行，有條件的放行可能會(huì)帶來風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的替代方法包括旁線檢測(cè)和在線檢測(cè)。如果經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證，可將在線檢測(cè)用于實(shí)時(shí)放行檢測(cè)（RTRT），即采用經(jīng)過驗(yàn)證的在線記錄儀表對(duì)生產(chǎn)用水實(shí)時(shí)放行。RTRT維持一個(gè)閉環(huán)系統(tǒng)，通過消除人為因素來確保過程和樣品的完整性。正如您想象的那樣，從實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)向旁線檢測(cè)和在線檢測(cè)過渡，能夠降低制藥用水檢測(cè)所需的勞動(dòng)力和耗材。從長遠(yuǎn)來看，可以通過更少的資源和材料來節(jié)省時(shí)間和金錢，并優(yōu)化效率。

常用的方法是在實(shí)驗(yàn)室使用TOC分析儀和電導(dǎo)率探頭進(jìn)行TOC和電導(dǎo)率測(cè)量。這需要從不同的使用點(diǎn)分離樣本，以便在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析。分離樣品、將樣品轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)室并進(jìn)行分析這一系列過程不僅勞動(dòng)強(qiáng)度大、成本高，而且還會(huì)引入污染物，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果假性合格或不合格（OOS）。為了減少對(duì)電導(dǎo)率和TOC進(jìn)行常規(guī)取樣和分析，許多最終用戶正在向RTRT過渡。

對(duì)于電導(dǎo)率和TOC分析，有三種情況可以使用在線儀表：（1）用于過程/藥典監(jiān)測(cè)；（2）用于過程控制和理解；（3）用于藥典監(jiān)測(cè)、放行、過程控制和理解。RTRT涉及在所有三種情況中使用在線儀表，并允許實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和放行制藥級(jí)用水用于生產(chǎn)。這需要進(jìn)行額外驗(yàn)證，從而在根本上提高在這三種情況中使用在線儀表的信心。

如何精簡(jiǎn)內(nèi)毒素檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室分析？目前為止，在過去的40年中鱟試劑檢測(cè)幾乎沒有創(chuàng)新，并且現(xiàn)今大多數(shù)檢測(cè)仍采用耗時(shí)的傳統(tǒng)方法。而現(xiàn)在，有了更好的新方法。采用向心微流體平臺(tái)的自動(dòng)化分析能夠提供的內(nèi)毒素自動(dòng)化檢測(cè)，節(jié)省大量時(shí)間并減少出錯(cuò)機(jī)會(huì)。隨著這項(xiàng)技術(shù)在Sievers Eclipse月食細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)儀中的引入，內(nèi)毒素分析實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化，同時(shí)符合藥典要求。

與96孔板一樣，微流體系統(tǒng)能夠使您開展相同的生物化學(xué)反應(yīng)，但人工工作量更小、一致性更高、試劑消耗更少。預(yù)加載的標(biāo)準(zhǔn)品和PPC用于自動(dòng)形成標(biāo)準(zhǔn)曲線和PPC峰值，為您節(jié)省大量時(shí)間，減少移液步驟和出錯(cuò)機(jī)會(huì)。

通過引入微流體技術(shù)，您還可以降低冷藏室存儲(chǔ)量并降低實(shí)驗(yàn)室占地面積。Eclipse微孔板可以在室溫下存儲(chǔ)，因此無需在2-8℃冰箱中占用額外空間。Eclipse分析儀比96孔板讀數(shù)器或機(jī)器人系統(tǒng)更小且更加緊湊，這樣就可以提供更多的桌面空間。Eclipse內(nèi)毒素檢測(cè)軟件還允許設(shè)置客戶端服務(wù)器，因此可以遠(yuǎn)程審查和簽署內(nèi)毒素?cái)?shù)據(jù)，最大限度減少親臨實(shí)驗(yàn)室的需要。

自19世紀(jì)晚期瓊脂開始被用作生長培養(yǎng)基以來，微生物的生長和計(jì)數(shù)基本上沒有發(fā)生變化。由于其可靠性和準(zhǔn)確性，微生物檢測(cè)歷來依賴瓊脂平板對(duì)制藥用水中的微生物進(jìn)行量化。盡管采用藥典規(guī)定的微孔板計(jì)數(shù)來確定活微生物是可靠的，但其耗時(shí)耗力，通常需要至少兩名分析人員。超純制藥用水的微生物檢測(cè)需要繁殖培養(yǎng)數(shù)日才能用瓊脂平板讀取。通常人工記錄結(jié)果，這為數(shù)據(jù)可靠性缺口留下了機(jī)會(huì)。由于精確的平板計(jì)數(shù)需要時(shí)間，在微生物結(jié)果出來之前，大多數(shù)制藥用水在被放行時(shí)具備風(fēng)險(xiǎn)。

為了降低風(fēng)險(xiǎn)和減少微生物檢測(cè)的時(shí)間，快速微生物方法（RMM）正在微生物行業(yè)興起。與藥典平板計(jì)數(shù)相比，RMM能夠更快地提供生物學(xué)結(jié)果。RMM可以在不到一個(gè)小時(shí)內(nèi)返回結(jié)果。

制藥用水檢測(cè)不必如此耗時(shí)和困難。隨著實(shí)驗(yàn)室實(shí)施PAT并朝著更精簡(jiǎn)的流程發(fā)展，藥典檢測(cè)可以得到優(yōu)化和簡(jiǎn)化，而不會(huì)對(duì)法規(guī)要求造成影響。向精益實(shí)驗(yàn)室過渡的重要轉(zhuǎn)變包括：采用PAT技術(shù)、減少人為因素和出錯(cuò)機(jī)會(huì)以及采用更高效的工作方法——實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、旁線檢測(cè)或在線檢測(cè)。當(dāng)采用合適的工具并提供有效的支持時(shí)，簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)室流程并轉(zhuǎn)向?qū)崟r(shí)放行檢測(cè)很容易實(shí)現(xiàn)，將為您節(jié)省大量的時(shí)間和資源。