α-1-抗胰蛋白酶缺乏癥和自身免疫性疾病關(guān)聯(lián)介紹

α-1-抗胰蛋白酶（AAT）是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑（絲氨酸蛋白酶抑制劑），在人體內(nèi)由SERPINA1主要由肝細(xì)胞合成。  AAT的主要功能是保護(hù)正常身體組織免受非特異性中性粒細(xì)胞蛋白水解酶的損害，如中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，它可以攻擊肺彈性蛋白并損害支氣管和肺泡壁的完整性。  的許多突變SERPINA1基因已經(jīng)被鑒定，其中許多導(dǎo)致AAT缺陷；與AAT缺陷癥相關(guān)的最常見突變是342位谷氨酸被賴氨酸取代的單堿基對(duì)。  這種突變導(dǎo)致約70%的AAT在肝臟中降解，約15-20%被錯(cuò)誤折疊¹.  結(jié)果，循環(huán)AAT的水平嚴(yán)重降低，并經(jīng)常導(dǎo)致肺氣腫病例。  AAT的輸注提供了對(duì)肺部蛋白酶的保護(hù)，并且治療方案繼續(xù)取得進(jìn)展。

盡管AAT缺乏癥通常與肺部疾病有關(guān)，但它也與自身免疫性疾病和炎癥性疾病有關(guān)，AAT療法對(duì)這些疾病顯示出良好的療效。  這方面的例子有1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡:

α-1-抗胰蛋白酶治療1型糖尿?。═1D）

T1D的胰島素不足特征是由于產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞的自身免疫性破壞。  t細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫和炎癥因子導(dǎo)致了該疾病，并且已經(jīng)觀察到T1D患者的AAT活性受損。  使用非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型，研究人員測(cè)試了AAT基因療法，發(fā)現(xiàn)70%接受治療的NOD小鼠在8個(gè)月內(nèi)沒有糖尿病。  臨床級(jí)AAT的直接治療也預(yù)防或逆轉(zhuǎn)了NOD小鼠的糖尿病。  基于這些臨床前研究，已經(jīng)進(jìn)行了AAT治療的初步人體試驗(yàn)，并證明AAT在新發(fā)T1D患者中是安全且耐受性良好的。  劑量?jī)?yōu)化研究正在進(jìn)行中。

這些研究的一個(gè)有趣的副產(chǎn)品來自在胰島細(xì)胞移植研究中測(cè)試AAT作為抗排斥劑。  胰島細(xì)胞的同種異體移植被認(rèn)為是T1D的一種治療方法，但移植細(xì)胞的排斥仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。  鑒于AAT的抗炎作用，在小鼠模型中結(jié)合胰島移植對(duì)其進(jìn)行了評(píng)估，AAT治療顯著延長(zhǎng)了胰島同種異體移植物的存活時(shí)間。  未來的研究可能會(huì)檢查AAT療法是否可以用作其他治療的抗排異劑。

α-1-抗胰蛋白酶治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種全身性自身免疫性疾病，其特征是慢性關(guān)節(jié)炎癥和破壞。  RA相關(guān)自身抗體的靶點(diǎn)似乎是瓜氨酸化蛋白。瓜氨酸是一種不在基因組中編碼的氨基酸，而是通過肽基精氨酸脫亞胺酶（PAD）催化蛋白質(zhì)中精氨酸殘基的翻譯后修飾產(chǎn)生的。  許多蛋白質(zhì)可以被瓜氨酸化，包括組蛋白、細(xì)胞表面受體和細(xì)胞外結(jié)締組織成分。已經(jīng)確定了AAT的抗炎作用，在II型膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中評(píng)估了AAT蛋白和基因療法的治療效果；兩種類型的治療都延緩了關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)損傷的發(fā)展，并減少了抗II型膠原的自身抗體，這表明AAT在控制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自身免疫方面具有潛力。

α-1-抗胰蛋白酶治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種毀滅性的自身免疫性疾病，影響著全球數(shù)百萬(wàn)患者（大多數(shù)為女性）。  系統(tǒng)性紅斑狼瘡對(duì)多個(gè)器官造成損害，包括腎臟、大腦、皮膚和心臟，目前沒有治愈系統(tǒng)性紅斑狼瘡的方法。  在SLE病例中已發(fā)現(xiàn)多種自身抗體靶點(diǎn)，包括雙鏈DNA（dsDNA）、線粒體RNA、核糖核蛋白（Sm/RNP）和干燥綜合征相關(guān)抗原A和b  這些自身抗體也在其他炎癥疾病中被發(fā)現(xiàn)。

樹突細(xì)胞和1型干擾素似乎在SLE的發(fā)病和維持中起著關(guān)鍵作用。 在MRL/lpr小鼠（自發(fā)性狼瘡小鼠模型）中測(cè)試了AAT的C端片段，發(fā)現(xiàn)抗dsDNA、IL-17和IL-12的自身抗體水平降低。  在一項(xiàng)類似的研究中⁴全長(zhǎng)AAT的治療抑制了小鼠骨髓中樹突細(xì)胞的成熟以及TNF-α、IL-1β和1型干擾素的分泌。  該療法還降低了狼瘡特異性自身抗體、抗dsDNA和抗核抗體的血清水平，并部分逆轉(zhuǎn)了MRL/lpr小鼠的狼瘡腎炎。

顯然，SLE是一種復(fù)雜的疾病，在疾病的不同階段有一系列自身抗體作用于不同的細(xì)胞靶點(diǎn)。  目前的研究表明AAT在控制系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的潛在益處，未來的研究無疑將揭示AAT幫助調(diào)節(jié)該疾病中自身抗體產(chǎn)生的確切機(jī)制。

結(jié)論

因?yàn)锳AT是一種復(fù)雜的多功能蛋白質(zhì)，它可以通過不同的機(jī)制發(fā)揮其治療作用，例如:

• 蛋白酶抑制
• 與炎癥介質(zhì)的相互作用
• 基因表達(dá)的改變
• 抑制自身抗體的產(chǎn)生
• 樹突細(xì)胞成熟和功能的抑制

挑戰(zhàn)仍然是解開AAT的各種功能以及自身免疫性疾病的復(fù)雜性。  需要更多的研究來證實(shí)AAT的治療潛力，但迄今為止收集的證據(jù)鼓勵(lì)進(jìn)一步研究哪些自身免疫性疾病患者可以從AAT療法中獲益。