非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其藥物研究進(jìn)展

肝臟是消化系統(tǒng)的一部分，它有助于分解食物、儲(chǔ)存能量、過(guò)濾廢物和排除毒素。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝?。?/span>NAFLD）的嚴(yán)重的形式。

即使健康的肝臟也含有一些脂肪，但人體可以修復(fù)輕微的肝臟損傷，但如果效果嚴(yán)重或長(zhǎng)期，疤痕組織最終會(huì)取代肝臟組織，導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌。

NAFLD是最常見(jiàn)的慢性肝病，大約影響25%的成年人。大多數(shù)NAFLD患者并不會(huì)發(fā)生炎癥。然而，20%的NAFLD患者會(huì)發(fā)展成NASH——會(huì)嚴(yán)重危害肝臟的肝臟炎癥。據(jù)估計(jì)，全球有超過(guò)1.15億成年人受到NASH的影響。

遺傳、代謝變化和腸道微生物組的改變可能會(huì)導(dǎo)致NASH。其他的原因包括對(duì)肝臟組織中過(guò)多脂肪的免疫系統(tǒng)反應(yīng)、肝細(xì)胞或脂肪細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、肝細(xì)胞的凋亡、氧化應(yīng)激以及自由基的影響。

肥胖和脂肪肝

體重增加造成脂肪組織的擴(kuò)張，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪細(xì)胞功能異常和最終死亡。脂肪組織功能障礙導(dǎo)致局部炎癥和促進(jìn)胰島素抵抗的細(xì)胞因子上調(diào)。胰島素抵抗反過(guò)來(lái)?yè)p害了脂肪細(xì)胞儲(chǔ)存脂肪的能力，導(dǎo)致游離脂肪酸釋放進(jìn)入循環(huán)，隨后可供肝等異位器官攝取。肝細(xì)胞中脂肪酸的積累促使甘油三酯的合成；在這個(gè)過(guò)程中，二酰甘油中間體積累，通過(guò)激活PKCε影響肝臟胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。肝細(xì)胞胰島素抵抗刺激葡萄糖生成，促進(jìn)高血糖，并進(jìn)一步刺激胰島素的產(chǎn)生。

肝臟也可以通過(guò)一種稱(chēng)為新生脂肪合成（DNL）的過(guò)程從碳水化合物產(chǎn)生脂肪。在正常肝臟中，DNL不是肝臟脂質(zhì)的主要來(lái)源，但在肥胖和高胰島素血癥的情況下，DNL可貢獻(xiàn)高達(dá)總肝臟脂質(zhì)儲(chǔ)量的25%。

腸-肝軸

腸道與肝臟之間的相互作用是NAFLD的重要決定因素。肥胖是導(dǎo)致NAFLD發(fā)展的關(guān)鍵因素，這與腸道菌群的改變相關(guān)，腸道菌群增強(qiáng)了對(duì)飲食中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的提取。腸道菌群失調(diào)也可以通過(guò)減弱腸道屏障并促使細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物進(jìn)入門(mén)脈循環(huán)來(lái)促進(jìn)肝臟疾病。菌群失調(diào)還可以導(dǎo)致有益營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（如膽堿）在腸腔中降解。

脂肪肝中的細(xì)胞死亡

肝細(xì)胞損傷的存在是區(qū)分NASH與NAFL標(biāo)志之一。在NAFLD背景下，首先，代謝過(guò)剩脂肪酸對(duì)肝細(xì)胞線粒體施加壓力；這進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體解偶聯(lián)、產(chǎn)生活性氧物質(zhì)（ROS）和激活Jun N末端激酶（JNK）。ROS和JNK激活將繼續(xù)形成正反饋環(huán)路，導(dǎo)致線粒體損傷、ATP生成受損和細(xì)胞死亡。過(guò)剩脂肪酸還可以通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷肝細(xì)胞，從而通過(guò)促進(jìn)BID的caspase-2介導(dǎo)的裂解導(dǎo)致線粒體功能障礙和細(xì)胞死亡。然而，另一種脂肪酸導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡的途徑是通過(guò)激活死亡受體。如FAS、死亡受體5（DR5；又稱(chēng)TNFRSF10B和TRAIL-R2和腫瘤壞死因子受體超家族成員1A（TNFRSF1A；又稱(chēng)TNFR1）表達(dá)上調(diào)；激活死亡受體是促進(jìn)NASH中肝細(xì)胞凋亡和壞死的重要刺激。

脂肪肝中炎癥和纖維化

免疫系統(tǒng)的激活是NASH的一個(gè)關(guān)鍵特征。在NASH中，肝竇細(xì)胞和招募的巨噬細(xì)胞是典型的肝炎癥效應(yīng)器，但自然殺傷T細(xì)胞也在巨噬細(xì)胞招募中發(fā)揮重要作用，而自然殺傷T細(xì)胞和T細(xì)胞正在被認(rèn)為是進(jìn)展性肝病的貢獻(xiàn)者。脂肪酸、從腸道到達(dá)肝臟的細(xì)菌內(nèi)毒素和從死亡肝細(xì)胞釋放的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），并通過(guò)激活免疫細(xì)胞中的Toll樣受體（TLRs）和炎性小體誘導(dǎo)炎癥，刺激各種細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。

肝纖維化的發(fā)展預(yù)示著NASH的不良結(jié)局。肝纖維化的中心事件是肝星狀細(xì)胞的激活；這些細(xì)胞易受疾病性脂肪肝中存在的各種化合物的刺激而活化。

遺傳學(xué)

人群中有相當(dāng)比例的人因肥胖和胰島素抵抗而處于NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)之中（即進(jìn)展為NASH并伴有晚期纖維化或肝硬化）。然而，只有少數(shù)NAFLD患者會(huì)進(jìn)展到包括肝細(xì)胞癌在內(nèi)的更嚴(yán)重的疾病階段。

通過(guò)候選基因分析與NAFLD相關(guān)的少數(shù)基因已經(jīng)得到獨(dú)立驗(yàn)證。如， SOD2、PEMT、FADS1和KLF6等。值得注意的是PNPLA3與脂肪肝炎和纖維化的嚴(yán)重程度以及最近的肝細(xì)胞癌的存在有關(guān)；TM6SF2與進(jìn)展性NAFLD相關(guān)。

表觀遺傳變化部分解釋了為什么具有相同遺傳背景的個(gè)體之間的組織學(xué)損傷程度和/或恢復(fù)在相同損傷下不同。

DNA甲基化：DNA甲基化參與NAFLD向晚期（纖維化）臨床階段的進(jìn)展。肝臟特異性的表觀遺傳變化會(huì)影響生理過(guò)程，導(dǎo)致正常肝細(xì)胞和線粒體功能紊亂，不僅會(huì)影響NAFLD的進(jìn)展，還會(huì)影響與NAFLD相關(guān)的代謝表型，如胰島素抵抗。

非編碼RNA與NAFLD的嚴(yán)重程度、肝損傷和脂質(zhì)代謝有關(guān)。實(shí)驗(yàn)表明，miR-122的沉默是人類(lèi)NASH肝癌發(fā)生的早期事件。

NASH的治療主要依賴于生活方式的改變，主要是減重。但是，最近年NASH藥物的研發(fā)已經(jīng)取得了令人矚目的進(jìn)展。

藥物恢復(fù)代謝平衡

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）是核激素受體超家族的配體激活轉(zhuǎn)錄因子，其包括以下三個(gè)亞型：PPARα、PPARγ和PPARβ/δ。PPAR-α的激活降低三酸甘油酯水平，并參與能量平衡的調(diào)節(jié)；PPAR-γ的激活導(dǎo)致胰島素敏感性增強(qiáng)并促進(jìn)葡萄糖代謝；而PPAR-β/δ的激活增強(qiáng)脂肪酸代謝。

全PPAR激動(dòng)劑lanifibranor已經(jīng)成功完成了IIb期試驗(yàn)，并且正在進(jìn)行III期研究。

GLP1受體激動(dòng)劑

GLP1受體激動(dòng)劑對(duì)多個(gè)器官和系統(tǒng)具有多種影響，包括胰腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟。

GLP1受體激動(dòng)劑semaglutide該藥物可明顯減輕體重。III期試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始。

作用于肝臟的藥物

甲狀腺激素受體β（THR-β）對(duì)于肝臟的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，通過(guò)甲狀腺激素的多種代謝作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。已經(jīng)顯示，THR-β激動(dòng)劑可以改善脂質(zhì)代謝。肝臟中的甲狀腺激素β活性受損，導(dǎo)致線粒體功能降低和脂肪酸的β氧化，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥和肝纖維化。

THR-β激動(dòng)劑Resmetirom是一種靶向肝臟的甲狀腺激素受體 β（THR-β）口服選擇性激動(dòng)劑。已于2024年3月獲得FDA的批準(zhǔn)上市，是治療NASH（或MASH）成人患者的藥物。

法尼酸X受體（FXR）是一個(gè)配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，參與膽汁酸的合成控制，并且還對(duì)肝臟中的多條途徑產(chǎn)生影響，包括炎癥、纖維化、脂質(zhì)代謝和葡萄糖代謝。

Obeticholic酸是一種選擇性FXR激動(dòng)劑，一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中期分析表明，該藥物能夠滿足改善纖維化且NASH不惡化的終點(diǎn)，但未達(dá)到NASH緩解的終點(diǎn)。

Aramchol是肝臟硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD1）的部分抑制劑，但臨床試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)定的顯著減少肝脂肪目的。

其他進(jìn)入臨床II期的試驗(yàn)

這些臨床實(shí)驗(yàn)主要集中在5個(gè)方面：

? 胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝。

? 脂毒性和氧化應(yīng)激。

? 炎癥和免疫激活。

? 細(xì)胞死亡。

? 纖維生成和膠原蛋白轉(zhuǎn)化。

五種II期化合物（efruxifermin（FGF-21）、pegbelfirmin（FGF-21）、aldafermin（FGF-19）、pegozafermin（FGF-21）和BFK8588A（FGF-21））顯示出ALT的減少，已經(jīng)證明與NAFLD的病理學(xué)改善相關(guān)，并且這些結(jié)果與目前正在進(jìn)行III期的藥物相當(dāng)。

四種II期化合物（MET-409（FXR激動(dòng)劑）、pegozafermin、efruxifermin、VK2809（THR-beta激動(dòng)劑））顯示出MR-PDFF的臨床顯著減少。

兩種II期藥物（efruxifermin、aldafermin）顯示纖維化的改善。

此外，多靶點(diǎn)聯(lián)合治療也正在嘗試之中。例如，GLP1-FGF21（DDKJ Biomedicals，HEC Pharm）、GLP1-GCG-FGF21（Doer Biologics）和GLP1-GIP-FGF21（DDKJ Biomedicals）。臨床前證據(jù)表明，雙靶向分子GLP1-FGF21比單獨(dú)的FGF21更有效。GLP1-GIP組合已被報(bào)道可以減少GLP-1引起的胃腸問(wèn)題，因此，GLP1-GIP-FGF21的組合可能對(duì)葡萄糖和脂質(zhì)代謝都有顯著影響，同時(shí)最小化胃腸不適。