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理論研究借連續(xù)手法,一步到‘唑’

來源:康寧反應(yīng)器技術(shù)有限公司   2024年10月10日 13:31  

導 讀

取代的1H-四唑是藥物化學中有價值的構(gòu)建塊,它在生物活性化合物中具有重要特征,例如在真菌CYP51抑制劑奎爾塞康唑,硫醇羧酸鹽抑制劑DB02706和抗生素頭孢唑林中。

然而由于四唑類產(chǎn)物在傳統(tǒng)設(shè)備中合成路徑的復雜性與挑戰(zhàn)性,限制了其在藥物化學實驗室中的廣泛應(yīng)用與探索。


理論研究借連續(xù)手法,一步到‘唑’

圖1. (A) 生物活性化合物中的單取代四唑異構(gòu)體;(B) 1-取代-1H-四唑的合成方法

中東歐地區(qū)最大的制藥和生物技術(shù)企業(yè)之一的吉瑞醫(yī)藥(Gedeon Richter Plc.)János E?les團隊開發(fā)了一種新的連續(xù)流策略,可以在幾分鐘內(nèi)從初級胺安全地獲得四唑,并且證明了該方法的普適性,更是*次成功合成了新型四唑產(chǎn)物,為藥物化學領(lǐng)域帶來了新的思路。


實 驗 研 究


01

芐胺類底物:克服能壘,提升產(chǎn)物收率 


反應(yīng)體系構(gòu)建:首先,研究人員使用芐胺(4a)作為反應(yīng)模板的底物,使用TMSN3作為疊氮試劑,在原甲酸三甲酯(TMOF)參與下,反應(yīng)生成目標產(chǎn)物四唑(5a)(圖2A)。然而,對反應(yīng)液的分析表明, 5a只是反應(yīng)的次要產(chǎn)物,副產(chǎn)物為起始原料的衍生物甲脒(6)和甲酰胺(7),前者的含量更高(圖2B)。


理論研究借連續(xù)手法,一步到‘唑’

圖2. (A)連續(xù)流合成四唑的示意圖(B)芐胺參與反應(yīng)中形成的副產(chǎn)物

熱力學與動力學分析:經(jīng)過對反應(yīng)能的理論分析計算,確定四唑(5a)是熱力學上*穩(wěn)定的產(chǎn)物,但可能需要克服較高的能壘,這使得熱力學上不太穩(wěn)定的副產(chǎn)物(6和7)能夠作為動力學產(chǎn)物形成。

優(yōu)化策略:基于以上結(jié)果,研究人員對實驗參數(shù)優(yōu)化集中在探索溫度和停留時間(圖3)對四唑形成的影響上:

  •  在反應(yīng)溫度150℃,反應(yīng)停留時間15min時,產(chǎn)物收率能夠達到最高 

  • 轉(zhuǎn)化率和選擇性穩(wěn)定,收率為84%(1.73g,384 mg/h產(chǎn)能)

  • 將優(yōu)化的反應(yīng)條件運行數(shù)小時證明該方法的穩(wěn)健性,因為轉(zhuǎn)化率和選擇性是恒定的,收率為84%(1.73g,384 mg/h產(chǎn)能)。

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圖3. 芐胺制備四唑反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)化

適用性:研究人員研究了該優(yōu)化條件對不同取代芐胺的適用性(圖4)。

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圖4. 芐胺在連續(xù)流合成四唑中的應(yīng)用范圍

反應(yīng)條件:0.5 M 底物濃度,1.5 mL 反應(yīng)器體積,133 μL/min流速,3.6 當量 TMOF,3 當量 TMSN3,2.4 mmol 規(guī)模,未單獨優(yōu)化,顯示的是分離產(chǎn)率。a經(jīng)過 4.5 小時反應(yīng)后的分離產(chǎn)率。b溶解在 AcOH:NMP 1:5 中。

  • 該反應(yīng)條件對不同的芐胺均取得了良好的反應(yīng)效果。

  • 同時,除了5a和5f外,文獻中還沒有直接制備這些四唑的報道,這再次表明了連續(xù)流工藝突破了1-取代1H-四唑反應(yīng)傳統(tǒng)工藝開發(fā)中的限制。


02

芳香胺2-氯苯胺類底物:低溫策略優(yōu)化產(chǎn)品收率

當研究人員將芐胺底物優(yōu)化的條件用于芳香胺2-氯苯胺(10c)時,觀察到收率顯著下降。

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對反應(yīng)混合物的分析表明,這是由于形成了不同的副產(chǎn)物,鑒定為起始原料的N-乙?;?)和N-甲基氨基甲酸酯(9)衍生物(圖5)。

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圖5. 2-氯苯胺反應(yīng)生成的副產(chǎn)物

熱力學理論分析:研究團隊理論計算出的反應(yīng)能與實驗結(jié)果非常一致,表明在這種情況下,副產(chǎn)物(8和9)在熱力學上比目標四唑產(chǎn)物更有利。因此,在較低溫度下實現(xiàn)了副產(chǎn)物形成的抑制和更好的產(chǎn)品收率(圖6)。

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圖6. 2-氯苯胺制備四唑反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)化

實驗驗證:在反應(yīng)溫度為100℃,反應(yīng)停留時間8min時,獲得了良好的收率和選擇性。

廣泛適用性:新條件被應(yīng)用于具有不同官能團的芳香胺(圖7),鹵素(11c,11j)、醇(11l)、醚(11d,11e,11m)、酯(11g)和胺(11i)取代基相應(yīng)的四唑均取得了良好的收率。

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圖7. 苯胺衍生物在連續(xù)流合成四唑中的應(yīng)用范圍


03

計算輔助優(yōu)化以及連續(xù)流安全評估: 

脂肪族胺與雜環(huán)芳族胺四唑化反應(yīng)條件的精準應(yīng)用:研究人員將該方法進一步應(yīng)用于脂肪族胺和雜環(huán)芳族胺(圖8)。

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圖8. 脂肪族和雜環(huán)芳香族衍生物在連續(xù)流合成四唑中的應(yīng)用

根據(jù)一些初步實驗和可能產(chǎn)物的計算相對能量,脂肪族胺的反應(yīng)活性更接近芐胺,而雜環(huán)芳族胺的反應(yīng)活性與芳香胺相似,基于這種計算輔助分類,分別將芐胺(4a)或2-氯苯胺(10c)的優(yōu)化條件應(yīng)用于脂肪族胺或雜環(huán)芳族胺。


實驗結(jié)論

  • 作者研究團隊設(shè)計了一種一步法、無催化劑連續(xù)流工藝,安全快速的合成1-取代-1H-四唑。

  • 計算輔助實驗優(yōu)化策略:研究團隊深入理解了反應(yīng)機理及熱力學因素對工藝過程的微妙影響,進而精準優(yōu)化了合成芐基四唑(5a)與1-(2-氯苯*)-1H-1,2,3,4-四唑(11c)的關(guān)鍵反應(yīng)參數(shù),并通過實驗驗證了其有效性。

  • 連續(xù)流合成方法普適性:已成功拓展至制備多種取代類型的芐基、芳香族、雜環(huán)芳香族及脂肪族四唑,展現(xiàn)了其廣泛的應(yīng)用潛力。



參考文獻:

Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 9, 3685–3690




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