大家好，表觀遺傳和代謝調(diào)控一直是國自然申請中大家十分關(guān)注的內(nèi)容，今天小編就給大家分享一下表觀遺傳調(diào)控代謝的最新研究思路：

N6-甲基腺苷（m6A）是最常見的真核mRNA內(nèi)源性修飾之一，它廣泛參與了mRNA的穩(wěn)定性、剪接、轉(zhuǎn)運和翻譯等關(guān)鍵過程。m6A修飾通過影響代謝基因的穩(wěn)定性和翻譯，參與細胞代謝的調(diào)節(jié)。研究報道膠質(zhì)母細胞瘤干細胞（Glioblastoma Stem Cells，GSCs）中血小板源性生長因子受體β （PDGFRβ）增加線粒體自噬相關(guān)基因（OPTN）m6A修飾和降解影響線粒體功能；表皮生長因子受體（EGFR）通過抑制谷胱甘肽合成酶（GCLM）m6A修飾促進GCLM表達和增加谷胱甘肽（GSH）合成然而膠質(zhì)干細胞中表觀轉(zhuǎn)錄與關(guān)鍵代謝通路的相關(guān)作用以及靶向此相互作用的臨床應(yīng)用潛力仍不清楚。

2024年10月24日，匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Jeremy Rich教授團隊在Cell Metabolism雜志上發(fā)表了題為Metabolic regulation of the glioblastoma stem cell epitranscriptome by malate dehydrogenase 2的論文。該研究揭示了膠質(zhì)母細胞瘤干細胞中調(diào)控表觀轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵代謝途徑，探討了靶向維持GSCs代謝和表觀轉(zhuǎn)錄組網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵因子MDH2的治療潛力，這為該致命性腦癌的治療帶來了新的希望。

為探究腫瘤代謝差異，研究者對膠質(zhì)瘤進行了代謝譜分析，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細胞瘤干細胞依賴MDH2維持惡性表型。抑制MDH2可抑制GSCs增殖和腫瘤生長。MDH2與RNA甲基化相關(guān)，其抑制導(dǎo)致αKG積累，激活RNA去甲基化酶ALKBH5，擾亂RNA m6A修飾，影響癌癥基因穩(wěn)定性。抑制MDH2還降低關(guān)鍵腫瘤基因mRNA的m6A修飾水平。盡管新治療手段帶來希望，化療仍是關(guān)鍵，但效果有限且易復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)MDH2表達與多酪氨酸激酶抑制劑反應(yīng)不良相關(guān)，聯(lián)合MDH2抑制劑與達沙替尼可增強治療效果，延長生存期。研究證明MDH2對GSCs增殖和干性維持的重要性，揭示了MDH2在維持GSCs代謝和表觀轉(zhuǎn)錄組網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵作用，為開發(fā)有效靶向治療方案鋪平道路。未來，MDH2抑制劑有望改善膠質(zhì)母細胞瘤治療預(yù)后，為患者帶來新希望。

2024年10月22日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所李珂團隊及李卓榮團隊在Cell Metabolism雜志上發(fā)表題為Adipocyte-Derived Glutathione Promotes Obesity-Related Breast Cancer by Regulating the SCARB2-ARF1-mTORC1 Complex的研究論文。李珂團隊長期致力于乳腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機制探究。先前研究成果表明，F(xiàn)GD5通過維持腫瘤起始細胞樣性狀促進基底樣乳腺癌發(fā)生和發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)脂肪細胞谷胱甘肽（GSH）分泌增多，GSH通過經(jīng)典攝入轉(zhuǎn)運體進入腫瘤細胞，通過溶酶體膜表面的溶酶體膜蛋白2（SCARB2）活化mTORC1信號通路，促進肥胖相關(guān)乳腺癌的進展。

研究者通過建立飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠模型，探究了肥胖對乳腺癌進展的影響。結(jié)果顯示，高脂飲食（HFD）組小鼠腫瘤生長更快，體積更大，肺轉(zhuǎn)移更嚴重。研究者分析了兩組小鼠腫瘤微環(huán)境（TME）的代謝產(chǎn)物，識別出十個顯著差異的代謝物，并確定了其中谷胱甘肽（GSH）的促腫瘤作用。然而，抑制腫瘤細胞內(nèi)GSH生成對肥胖相關(guān)乳腺癌進展無顯著影響，提示TME中的GSH可能是關(guān)鍵因素。進一步研究發(fā)現(xiàn)，HFD小鼠腫瘤組織中脂肪細胞GSH聚集較多，肥胖乳腺癌患者脂肪細胞中谷氨酸半胱氨酸連接酶（GCLC）水平較高，表明肥胖患者脂肪細胞GSH合成能力增強。脂肪細胞分泌物能促進乳腺癌細胞增殖和侵襲，而GCLC缺失則減弱了這種能力。脂肪細胞特異性缺失GCLC的轉(zhuǎn)基因小鼠模型顯示，脂肪細胞GSH合成能力受損會阻礙HFD促進乳腺癌進展的作用。研究者推測脂肪細胞分泌的GSH是肥胖促進乳腺癌進展的關(guān)鍵因素。機制研究揭示GSH通過與溶酶體表面蛋白SCARB2結(jié)合激活mTORC1信號通路，促進乳腺癌進展。

綜上所述，HFD導(dǎo)致脂肪細胞GSH分泌增多，外源性GSH進入腫瘤細胞后，與溶酶體膜表面SCARB2結(jié)合，并通過SCARB2-ARF1復(fù)合物激活mTORC1信號通路，從而促進肥胖相關(guān)乳腺癌的進展。該研究揭示了脂肪細胞來源的GSH在肥胖加速乳腺癌進展中的作用；闡明了GSH介導(dǎo)mTORC1活化的全新形式；并shou次提出SCARB2作為GSH的新型傳感器在調(diào)節(jié)mTORC1信號通路的作用。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了靶向GSH/SCARB2/ARF1/mTOR軸能夠為肥胖乳腺癌患者的有效治療提供潛在策略。

胰腺導(dǎo)管腺癌 （PDAC） 中的腫瘤微環(huán)境 （TME） 涉及癌癥相關(guān)成纖維細胞 （CAF） 的顯著積累，這是宿主對腫瘤細胞反應(yīng)的一部分。PDAC 中轉(zhuǎn)錄多樣化的 CAF 群體的起源和功能仍然知之甚少。腫瘤細胞內(nèi)在基因突變和表觀遺傳失調(diào)可能會重塑 TME;然而，它們對 CAF 異質(zhì)性的影響仍然難以捉摸。SETD2 是一種組蛋白 H3K36 三甲基轉(zhuǎn)移酶，起腫瘤抑制因子的作用。通過單細胞 RNA 測序，我們在 Setd2 缺陷型胰腺腫瘤中鑒定了一個以 ABCA8a 為標記的富含脂質(zhì)的 CAF 亞群。我們的研究結(jié)果表明，腫瘤內(nèi)在 SETD2 缺失通過 H3K27Ac 的異位增益釋放 BMP2 信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致 CAFs 分化為富含脂質(zhì)的表型。然后，富含脂質(zhì)的 CAFs 通過 ABCA8a 轉(zhuǎn)運蛋白為線粒體氧化磷酸化提供脂質(zhì)，從而促進腫瘤進展?？傊?，我們的研究將 CAF 異質(zhì)性與腫瘤細胞中的表觀遺傳失調(diào)聯(lián)系起來，突出了 CAFs 和胰腺腫瘤細胞之間以前未被重視的代謝相互作用。