01
了解自身免疫

自身免疫是指生物體對(duì)自身健康細(xì)胞、組織或成分的免疫反應(yīng)，可能導(dǎo)致重要器官不可逆轉(zhuǎn)的損害。在正常生理?xiàng)l件下，免疫系統(tǒng)能夠熟練地識(shí)別和消除潛在危險(xiǎn)的病原體，例如細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、真菌、病毒，甚至腫瘤等外來(lái)組織，而不會(huì)對(duì)身體造成傷害。

然而，免疫系統(tǒng)可能以兩種主要方式發(fā)生故障：(一) 通過(guò)免疫缺陷病，即免疫系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)組成部分無(wú)法保護(hù)身體免受病原體的侵害；(二) 通過(guò)自身免疫性疾病^[1]。當(dāng)免疫系統(tǒng)將健康細(xì)胞誤認(rèn)為外來(lái)入侵者并對(duì)其進(jìn)行攻擊時(shí)，就會(huì)引發(fā)自身免疫性疾病。這種病理性錯(cuò)誤識(shí)別會(huì)導(dǎo)致炎癥、組織破壞和器官功能受損。盡管自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)存在許多差異，但也存在許多相似之處^[2]。

 

圖 1. 自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的共同特點(diǎn)^[2]。 

 

自身免疫性疾病被認(rèn)為分為三個(gè)階段 (圖 1)。

• 第-一個(gè)所謂的“免疫”階段，患者通常不會(huì)意識(shí)到臨床癥狀。遺傳因素和環(huán)境觸發(fā)因素共同導(dǎo)致自身免疫的發(fā)展。該過(guò)程會(huì)導(dǎo)致對(duì)自身抗原的免疫耐受性喪失，這種喪失會(huì)觸發(fā)自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞的激活。因此，自身反應(yīng)性 T 淋巴細(xì)胞會(huì)促進(jìn)自身反應(yīng)性 B 淋巴細(xì)胞的發(fā)育和自身抗體的產(chǎn)生。

• 過(guò)渡期，會(huì)發(fā)生復(fù)雜的免疫過(guò)程，例如免疫復(fù)合物的形成或沉積 (例如在關(guān)節(jié)或腎臟中) 以及免疫細(xì)胞募集的啟動(dòng)。

• 在效應(yīng)期，許多細(xì)胞類型被激活并啟動(dòng)細(xì)胞反應(yīng)。這些效應(yīng)功能介導(dǎo)宿主組織損傷并維持慢性炎癥。

患有系統(tǒng)性自身免疫性疾病的患者需要終生治療。盡管有多種治療方法，但很大一部分患者并沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的完-全緩解。表 1 顯示了近期批準(zhǔn)的藥物和大多數(shù)最-有前景的即將上市的藥物。

表 1. 病理性免疫記憶細(xì)胞的消除/矯正方法^[3]。

 

 

 

02
序貫免疫療法：“重啟”免疫系統(tǒng)

Ramírez-Valle (2024)在 Nat Rev Drug Discov 發(fā)布的一篇“Sequential immunotherapy: towards cures for autoimmunity” 就教我們，如何用序貫免疫治療來(lái)“重啟”人體這臺(tái)“宕機(jī)的電腦”~
Ramírez-Valle 提出一種“序貫免疫治療”的框架，主要通過(guò)安全有效地重置人體免疫系統(tǒng)，減少或者消除病理性免疫記憶細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)自身免疫性疾病的治-愈^[3]。
序貫免疫治療的“重啟”功能一共包括 3 個(gè)階段: (1) 控制炎癥; (2) 重置免疫系統(tǒng); (3) 維持免疫穩(wěn)態(tài)。

第-一步：控制炎癥

 步驟 1 是通過(guò)靶向免疫抑制來(lái)控制炎癥 (圖 2)。例如通過(guò)靶向炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子 (TNF) 或細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的下游介質(zhì)，如酪氨酸激酶 2 (TYK2)。這一步的主要目標(biāo)是通過(guò)靶向特定的炎癥細(xì)胞因子和其下游介質(zhì)來(lái)減少炎癥反應(yīng)，從而減輕患者的癥狀并防止進(jìn)一步的組織損傷。除了經(jīng)典的抗炎藥如皮質(zhì)類固醇、抗代謝藥、Hydroxychloroquine 、Sulfasalazine 、Azathioprine 外，還可以通過(guò)靶向炎癥反應(yīng)靶點(diǎn)來(lái)控制炎癥^[3]。

表 2. 抑制炎癥反應(yīng)的靶點(diǎn)系統(tǒng)^[3]。

第二步：重置免疫系統(tǒng)

免疫系統(tǒng)的核心特征是它能夠在隨后暴露于相同抗原時(shí)產(chǎn)生保護(hù)性免疫。這種免疫記憶可以防止同一病原體的再次感染，也是疫苗有效性和控制適應(yīng)不良狀態(tài)（包括癌癥）的基礎(chǔ)。然而，它也可能有有害的影響。當(dāng)中樞和外周耐受機(jī)制無(wú)法阻止對(duì)自身抗原或無(wú)害抗原的免疫反應(yīng)時(shí)，免疫系統(tǒng)的免疫記憶作用會(huì)引發(fā)持續(xù)炎癥，為過(guò)敏和自身免疫的長(zhǎng)期緩解和治療提供了障礙。
所以序貫免疫療法的第二步是重置免疫系統(tǒng)，其主要目標(biāo)是通過(guò)消除病理性免疫記憶細(xì)胞來(lái)減少免疫系統(tǒng)的異常反應(yīng)，從而恢復(fù)免疫系統(tǒng)的正常功能^[3]。

步驟 2 是通過(guò)消除致病性免疫記憶細(xì)胞來(lái)重置免疫系統(tǒng) (圖 3)。例如 B 細(xì)胞，通過(guò)使用針對(duì) CD19 的嵌合抗原受體 (CAR) T 細(xì)胞進(jìn)行深度 B 細(xì)胞耗竭。例如 T 細(xì)胞，通過(guò)耗竭富含致病細(xì)胞的 T 細(xì)胞亞群如 TRBV9⁺ T 細(xì)胞、特定刪除組織駐留記憶 T 細(xì)胞 (TRM 細(xì)胞) 或誘導(dǎo) T 細(xì)胞耐受或耗竭^[3]。

表 3. 病理性免疫記憶細(xì)胞的消除/矯正方法^[3]。

 

第三步：促進(jìn)/維持免疫穩(wěn)態(tài)

 
步驟 3 是通過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑和組織修復(fù)來(lái)促進(jìn)和維持免疫穩(wěn)態(tài) (圖 4)。

這是實(shí)現(xiàn)持久反應(yīng)的重要一步，主要目標(biāo)是通過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑和組織修復(fù)來(lái)確保免疫系統(tǒng)的長(zhǎng)期健康，有助于緩解癥狀，提供長(zhǎng)期的治-愈效果，避免疾病復(fù)發(fā)、以及傳統(tǒng)免疫抑制療法的長(zhǎng)期副作用。例如通過(guò)調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞，可以促進(jìn)效應(yīng) T 細(xì)胞的凋亡并誘導(dǎo)外周 T_reg 細(xì)胞，從而增強(qiáng)抗原特異性耐受性^[3]。

表 4. 免疫穩(wěn)態(tài)的可持續(xù)調(diào)節(jié)方法^[3]。

 

03
“重啟”
免疫系統(tǒng)：新興臨床數(shù)據(jù)

長(zhǎng)期以來(lái)，自身免疫性疾病中針對(duì) B 細(xì)胞的抗體僅-限于消耗 B 細(xì)胞 (例如，通過(guò)結(jié)合 B 細(xì)胞特異性表面分子 CD20) 或抑制其活化 (例如，通過(guò)結(jié)合 B 細(xì)胞活化因子)。盡管基于抗體的 B 細(xì)胞靶向治療確實(shí)改善了自身免疫性疾病的治療，但長(zhǎng)期無(wú)藥物緩解卻難以實(shí)現(xiàn)。
研究表明，CAR-T 細(xì)胞可能通過(guò)靶向表面分子 CD19 深度消耗 B 細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

CD19 CAR-T 細(xì)胞治療

研究人員采用 CD19 CAR-T 細(xì)胞療法，通過(guò)深度消耗 B 細(xì)胞來(lái)重置自身免疫性疾病中的異常自身免疫^[4]。

圖 5. 來(lái)自患者自身的自體嵌合抗原受體 (CAR) T 細(xì)胞，靶向 B 細(xì)胞上的抗原，例如 CD19^[3]。 

注：CAR-T 細(xì)胞療法：嵌合抗原受體T細(xì)胞療法，通過(guò)基因工程改造患者自身的 T 細(xì)胞，使其能夠識(shí)別并攻擊特定細(xì)胞。



評(píng)估了 15 名患有重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)(8 名)、特發(fā)性炎性肌炎 (3 名) 或系統(tǒng)性硬化癥 (4 名) 的患者，這些患者在用 Fludarabine 和 Cyclophosphamide 進(jìn)行預(yù)處理后接受了單次 CD19 嵌合抗原受體 (CAR) T 細(xì)胞輸注。輸注后，CAR T 細(xì)胞在體內(nèi)迅速擴(kuò)增，且 CAR T 細(xì)胞擴(kuò)增和 B 細(xì)胞消融的動(dòng)態(tài)在患者之間高度一致。
結(jié)果表明，在接受治療的 SLE 和特發(fā)性炎性肌炎的患者中，觀察到疾病癥狀完-全消退，而患有系統(tǒng)性硬化癥的患者皮膚和肺部疾病的嚴(yán)重程度降低。 

同樣地，Wenli Zhang 等人采用基于 CAR 的方法來(lái)“重置”產(chǎn)生抗體的譜系，通過(guò)雙重靶向 B 細(xì)胞和長(zhǎng)壽漿細(xì)胞 (Long-lived plasma cells) 來(lái)治療自身免疫^[5]。

圖 6. cCAR 的機(jī)制^[5]。 

cCAR：CD19-BCMA 復(fù)合 CAR，簡(jiǎn)稱 cCAR。cCAR 構(gòu)建體是一個(gè)雙單元 CAR，由一個(gè)完整的 BCMA-CAR 與一個(gè)完整的 CD19-CAR（也稱為 CD19B-CAR）通過(guò)自裂解 P2A 肽融合而成，使兩個(gè) CAR 受體能夠在 T 細(xì)胞表面獨(dú)立表達(dá)。這使得 cCAR 能夠靶向兩個(gè)長(zhǎng)壽的抗體產(chǎn)生“根細(xì)胞”——CD19+ 記憶 B 細(xì)胞和 BCMA+ 漿細(xì)胞。


此外，針對(duì)抗 IL-23 和抗 TNF 療法等藥物的合理組合（這些藥物正在打破炎癥性腸病治療的療效上限）以及針對(duì)慢性阻塞性肺疾病和 2 型炎癥患者亞組的抗 IL-4Rα 療法等精準(zhǔn)方法的出現(xiàn)，也為在自身免疫和炎癥性疾病的治療中實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解和治-愈的可能性提供了支持。

04
小結(jié)

本次小 M 與各位一起了解了自身免疫，以及可能治-愈自身免疫性疾病的“序貫免疫療法”的框架內(nèi)容，其正在指導(dǎo)我們的藥物發(fā)現(xiàn)組合。基于人類生物學(xué)的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、新技術(shù)的支持、特定臨床或分子患者亞組的識(shí)別以及通過(guò)轉(zhuǎn)化生物標(biāo)志物、臨床試驗(yàn)和監(jiān)管進(jìn)展建立臨床概念驗(yàn)證的途徑，序貫免疫治療有望實(shí)現(xiàn)自身免疫性疾病和炎癥性疾病的長(zhǎng)期緩解和治-愈。

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參考文獻(xiàn)：

[1] Yasmeen F, et al. Understanding Autoimmunity: Mechanisms, Predisposing Factors, and Cytokine Therapies. Int J Mol Sci. 2024 Jul 12;25(14):7666. 

[2] Balogh L, et al. Novel and potential future therapeutic options in systemic autoimmune diseases. Front Immunol. 2024 Mar 15;15:1249500. 
[3] Ramírez-Valle F, et al. Sequential immunotherapy: towards cures for autoimmunity. Nat Rev Drug Discov. 2024 Jul;23(7):501-524. 
[4] Müller F, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease - A Case Series with Follow-up. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):687-700.
[5] Zhang W, et al. Treatment of Systemic Lupus Erythematosus using BCMA-CD19 Compound CAR. Stem Cell Rev Rep. 2021 Dec;17(6):2120-2123.