科研助攻 | “隱形殺手“-- 血脂異常：有哪些干預靶點？ | MCE

 Hello~今天小 M 要和大家聊一聊被稱為“隱形殺手”的血脂異常，雖無聲無息，卻能在日積月累中侵蝕血管健康！我們一起來看看血管異常，都有哪些干預靶點吧~




 血脂異常：

一種代謝紊亂，表現(xiàn)為血液中的脂質 (如甘油三酯、膽固醇、磷脂) 或脂蛋白含量異常升高或降低,與多種疾病相關，尤其是低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 升高被認為是動脈粥樣硬化性心血管疾病關鍵的危險因素。

血脂異常的一線治療是抑制 HMG-CoA 還原酶的他汀類藥物，如洛伐他汀(Lovastatin) 和辛伐他汀 (Simvastatin)^[1]。其次，膽汁酸螯合劑可減少膽汁酸的重吸收，從而增加低密度脂蛋白 (LDL) 的清除率，如考來維侖 (colesevelam)和考來烯胺(cholestyramine)。此外，纖維酸衍生物，如非諾貝特 (Fenofibrate) 是過氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR) 的激動劑，能增加高密度脂蛋白 (HDL) 并降低甘油三酯， LDL 和極低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein, VLDL) 水平。盡管通過他汀類藥物治療可以很好地控制 LDL-C 水平，但是仍有高達 40% 的患者被心血管疾病困擾^[2]。

近年研究顯示前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型 (PCSK9)、血管生成素樣蛋白 3 (ANGPTL3)、載脂蛋白 C3 (APOC3)、和 Lp (a) 等在降脂方面表現(xiàn)出良好的效果，是降脂治療領域的新興靶點^[2][3]。

01
PCSK9 抑制劑

PCSK9 是脂質代謝中的關鍵酶，也是高膽固醇血癥及其相關心血管疾病 (CVD)的治療靶點。PCSK9 充當導航器，引導特定的表面蛋白受體（如 LDLR）在細胞質內體和/或溶酶體中降解。

低密度脂蛋白受體 (LDLR) 在控制血液中 LDL 膽固醇 (LDL-C) 的水平方面至關重要。通常情況下，LDLR 與 LDL-C 結合，轉運和清除循環(huán)中的多余 LDL-C (圖 1a)。

當 PCSK9 從肝細胞分泌并與細胞表面的 LDLR 結合時，LDLR 循環(huán)到細胞表面受到阻礙。由于 PCSK9 引起 LDLR 構象變化，LDLR 無法離開內體循環(huán)回到細胞表面。相反，PCSK9-LDLR-LDL-C 復合物會運輸到溶酶體進行降解。PCSK9 通過促進 LDLR 降解，降低細胞表面的 LDLR 水平，從而增加血清 LDL-C (圖 1b)。

圖 1. PCSK9 和 LDLR 在肝細胞中的生物學特性^[4]。 

目前，已經有四種 PCSK9 抑制劑獲批用于臨床：單克隆抗體 (Evolocumab, Alirocumab, Tafolecimab)和siRNA (Inclisiran)。其中臨床研究已證實 Inclisiran 能降低 LDL-C 達 50%，可持續(xù)抑制 LDL-C 至少 6 個月，從而實現(xiàn)年兩次的皮下注射，可以大大改善患者的依從性^[5]。

圖 2. Inclisiran 對 PCSK9 和 LDL 膽固醇水平的影響^[5]。  

02
Lipoprotein (a) 抑制劑

脂蛋白 (a) (Lipoprotein (a), Lp(a)) 是一種與載脂蛋白 (a) 結合的低密度脂蛋白樣顆粒，通過二硫鍵與載脂蛋白 (a) 共價結合 (圖 3)。Lp (a) 被認為是動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險因素，高水平的 Lp (a) 會增加心血管風險。

圖 3. Lp (a) 結構^[8]。

Lp (a) 通過分子孔進入動脈內膜并被氧化，最終導致活性氧的形成，誘導炎癥發(fā)生。而被氧化的 LDL 核心部分被巨噬細胞大量攝取，產生泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化斑塊形成。Lp (a) 是一種可以運輸氧化型磷脂的脂蛋白，當 Lp (a)濃度高時，氧化型磷脂被遞送至受損的血管，并引起內皮功能障礙、脂質蓄積、鈣化和炎癥。

目前臨床上還沒有藥物能顯著降低 Lp (a) 水平，PCSK9 抑制劑僅可將 Lp (a) 從基線降低約 15% 至 25%^[6]，而他汀類藥物不能降低反而會輕度升高 Lp (a) 水平。所以人們將目光轉向了新型的寡核苷酸藥物。目前，已開發(fā)有靶向 Lp (a) 的反義寡核苷酸 Pelacarsen 和 siRNA 藥物 Olpasiran。Olpasiran 的二期臨床數據突出，顯示 Olpasiran 可將 Lp (a) 水平降低高達 96%^[7]。

圖 4. 服用 Olpasiran 后第 36 周和第 48 周 Lp (a) 濃度的變化百分比以及經安慰劑校正后脂蛋白 (a) 濃度相對于基線的平均變化百分比^[7]。

此外，一款口服小分子 Lp (a) 抑制劑 Muvalaplin 通過阻斷 apo (a)-apoB100相互作用來抑制 Lp (a) 形成，目前處于處于一期臨床試驗中。與安慰劑治療組相比，連續(xù) 2 周每天服用劑量 ≥100 mg 的 Muvalaplin 可以使受試者 Lp (a) 水平下降 63%-65%^[8]。

圖 5. Muvalaplin 結合載脂蛋白 (a) 阻止 Lp (a) 的形成^[8]。 

03
APOC3

盡管降低低密度脂蛋白 (LDL) 的藥物在減少心血管疾病方面取得了成功，但仍然存在持續(xù)性血脂異常，其特征是富含甘油三酯的脂蛋白 (Triglyceride-rich lipoproteins, TRL) 水平升高和 HDL 水平降低。
在血液循環(huán)中，載脂蛋白 C3 (Apolipoprotein C3, APOC3) 與 TRL 和 HDL 結合。此外，還有少量 APOC3 與 LDL 結合。APOC3 通過抑制脂蛋白脂酶 (lipoprotein lipase, LPL) 活性來增加血漿甘油三酯水平。LPL 在脂肪和肌肉組織中水解甘油三酯。APOC3 還可以通過 LDLR 和低密度脂蛋白受體相關蛋白 1 (Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein 1, LRP1) 對富含甘油三酯的脂蛋白及其殘留物的清除來增加甘油三酯和膽固醇水平^[9][10]。
目前靶向 APOC3 的反義寡核苷酸 Volanesorsen 已獲批上市。家族性乳糜血癥綜合征患者接受 Volanesorsen 治療后平均血漿 APOC3 下降了 84%，血漿甘油三酯下降了 77%^[11]。此外，還有多個藥物處于臨床階段，如反義寡核苷酸 Olezarsen，siRNA 藥物 Plozasiran 和 LY-3875383。

圖 6. 空腹載脂蛋白 C-III 和甘油三酯水平的變化^[11]。

04
ANGPTL3 抑制劑

血管生成素樣 (Angiopoietin-like protein, ANGPTL) 蛋白家族的三個成員ANGPTL3、ANGPTL4 和 ANGPTL8 與 APOC3 作用相似，通過抑制脂蛋白脂酶活性來提高血漿中甘油三酯的含量。

ANGPTL3 只在肝臟中產生，與 ANGPTL8 形成功能復合體，協(xié)同抑制脂蛋白脂酶活性。與 ANGPTL3 不同，ANGPTL4 可在脂肪組織、肝臟、骨骼肌、心臟、腸道和巨噬細胞等中合成。與 ANGPTL3 類似，ANGPTL4 可以抑制脂蛋白脂酶活性。但是 ANGPTL4 敲除小鼠以及通過單克隆抗體使 ANGPTL4 失活的猴在腸系膜淋巴結中表現(xiàn)出脂質積累，這一結果阻礙了靶向 ANGPTL4 治療血脂異常和動脈粥樣硬化的努力。在這三種血管生成素樣蛋白中，ANGPTL3 是目前有潛力的治療血脂異常的靶點。

圖 7. ANGPTL3 在血漿甘油三酯代謝中的作用概述^[12]。 

目前 ANGPTL3 抑制物有 3 個，反義寡核苷酸 Vupanorsen，siRNA 藥物ARO-ANG3 和 ANGPTL3 單克隆抗體 Evinacumab，其中 Evinacumab 已獲批上市。臨床研究結果顯示在輕中度血脂升高的健康人類志愿者中，與安慰劑組相比，接受 Evinacumab 治療的受試者空腹甘油三酯水平會下降 76%，LDL 水平下降 23%，且存在劑量依賴性^[13]。而且接受過他汀類藥物或 PCSK9 抑制劑的純合子家族性高膽固醇血癥患者在使用 Evinacumab 治療后 LDL 水平同樣顯著降低。在第 24 周，Evinacumab 治療組患者的 LDL 膽固醇水平較基線相對降低了 47.1%^[14]。

圖 8. 使用單克隆抗體抑制 ANGPTL3 對人類志愿者甘油三酯水平的影響^[13]。 

05
小結

雖然他汀類藥物在治療血脂異常領域擁有重要作用，但其使用時也存在一些局限性?；颊咂惹行枰踩?、強效的降低血脂的新型藥物?；谶@一預期，開發(fā)靶向 PCSK9、APO3、ANGPTL3 和 Lp (a) 等靶點的反義寡核苷酸、siRNA 或抗體藥物為患者提供了全新的治療模式。

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