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前 言
近年來全-球藥物研發(fā)突飛猛進，既有“老而彌堅”的靶點，也有新發(fā)現(xiàn)的靶點，但是膜蛋白相關的靶點依然是熱門，比如EGFR、VEGFR、HER2、LAG3、GPC3、TIGIT、BCMA、CLDN 18.2等等。據(jù)統(tǒng)計已批準上市的藥物中，有超過 50% 以膜蛋白為靶點。
01 CLDN18.2治療實體瘤的“明星”靶點
據(jù)PharmSnap數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，目前以Claudin 18.2為靶點的在研藥物超過90款，從單克隆抗體到不同免疫調(diào)節(jié)機制的雙特異性抗體、CAR-T細胞療法、ADC、腫瘤疫苗等。但目前尚無Claudin 18.2靶點藥物上市，處于臨床階段的有41款，其中達到臨床3期的僅有1款。我國引-領了該靶點的研發(fā)布局，有70款在研藥物（占全-球的81.4%），因此為國內(nèi)藥企出海帶來良好的機會。
Zolbetuximab是第-一個開發(fā)的靶向Claudin 18.2的藥物。歷經(jīng)十年，更是取得令人驚喜的數(shù)據(jù)：3期SPOTLIGHT研究發(fā)現(xiàn)生存期OS達到18.23個月。胃癌是一種預后極差的難治性腫瘤，全-球死亡病例在所有癌癥類型中排-名-第三?，F(xiàn)有藥物治療技術，晚期胃癌的生存期僅為12-13個月，亟需能夠延長生存期的治療方案。Zolbetuximab可能會成為首-個靶向Claudin 18.2獲批上市的藥物。
Osemitamab是全-球正在開發(fā)的第二代Claudin18.2靶向抗體。作為一種高親和力人源化抗claudin 18.2單克隆抗體，具有增強的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和補體依賴性細胞毒性(CDC)。該藥物目前正在美國和中國進行1/2期試驗評估。2月17日，中生尚健宣布自主研發(fā)的靶向CLDN18.2-CD47雙抗項目獲得NMPA批準開展臨床試驗，適應癥為CLDN18.2陽性晚期惡性實體腫瘤。本項目于2022年10月獲得美國FDA批準開展臨床試驗。
從中國國家藥-監(jiān)局藥品審評中心（CDE）查到，易慕峰的IMC002注射液獲批臨床。IMC002是基于高特異性VHH納米抗體靶向CLDN18.2的CAR-T產(chǎn)品，美國FDA已于今年3月批準該產(chǎn)品的IND申請。注射液擬開發(fā)用于CLDN18.2表達陽性的晚期消化系統(tǒng)腫瘤，包括但不限于晚期胃癌/食管胃結合部癌、晚期胰腺癌等。
02 CLDN18.2靶點是什么呢？
CLDN18.2（claudin18.2）是緊密連接蛋白家族成員，屬于四次跨膜蛋白。CLDN18.2是一種高選擇性的生物標志物，在正常組織中表達有限，常在胃癌/胃食管結合部(GC/GEJ)癌、乳腺癌、結腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌和非小細胞肺癌等多種原發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中異常表達。CLDN18.2參與腫瘤細胞的增殖、分化和遷移。CLDN18.2可作為腫瘤診斷和治療的潛在特異性標志物。
03 膜蛋白特點和制備難點
膜蛋白的結構使其在制備過程中難獲得。如存在于膜上，大多難溶于水，在制備過程中需要脂質或去垢劑包裹。在外源表達過程中容易損傷細胞，造成表達量低。在純化時由于脂類存在，蛋白會有損失，回收率低，且提取周期長對工藝要求高。蛋白與膜分離后，構象難維持易聚集失活。因此，選擇合適的膜蛋白表達平臺十分重要。
指標 | VLP | Detergent | SMA-Nanodisc |
Elisa包被 | 可直接包被 | 不可直接包被 | 可直接包被 |
活性 | 較好 | 最-好 | 較好 |
穩(wěn)定性 | 較穩(wěn)定 | 不穩(wěn)定 | 較穩(wěn)定 |
純度 | 混合物 | 較純（只有目的蛋白） | 較純（只有目的蛋白） |
SPR/BLI | 可檢測 | 可檢測，需調(diào)整 | 適合檢測 |
需考慮因素 | 制備周期較短 | 制備周期較長，成本較高 | 制備周期較長，成本較高 |
注：以上指標是VLP、Detergent、SMA-Nanodisc三個平臺之間的比較
義翹神州膜蛋白開發(fā)技術平臺
義翹神州傾心打造三大技術平臺，全-方位助力藥物開發(fā)。目前產(chǎn)品包括四次跨膜蛋白Claudin-6、Claudin-9、Claudin-18.1、Claudin-18.2，七次跨膜蛋白GPRC5D、CXCR4、SSTR2。義翹神州還可為客戶提供膜蛋白定制技術服務。
義翹神州膜蛋白產(chǎn)品
VLP 平臺 | ||
貨號 | 靶點 | 名稱 |
24447-HNAH
| GPRC5D | Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein |
24447-HNAH-B
| GPRC5D | Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein, Biotinylated |
5A4669-M25H
| GPRC5D | Mouse GPRC5D-VLP (Full Length) Protein (Flag Tag) |
20047-HNAH
| Claudin-18.1 | Human CLDN18.1-VLP (Full Length) Protein |
30025-HNAH
| Claudin-18.2 | Human CLDN18.2-VLP (Full Length) Protein |
16658-HNAH
| Claudin-6 | Human CLDN6-VLP (Full Length) Protein |
16658-HNAH1
| Claudin-6 | Human CLDN6-VLP (Full Length) Protein, Fluorescent |
11644-HNAH
| SSTR2 | Human SSTR2A-VLP (Full Length) Protein |
30097-HNAH
| SSTR2 | Human SSTR2B-VLP (Full Length) Protein |
11325-HNAH
| CXCR4 | Human CXCR4-VLP (Full Length) Protein |
17646-HNAH
| CB2 | Human CB2-VLP (Full Length) Protein |
Nanodisc 平臺 | ||
貨號 | 靶點 | 名稱 |
24447-H18H-NA
| GPRC5D | Human GPRC5D-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) |
16658-H61H-NA
| Claudin-6 | Human CLDN6-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) |
21185-H49H-NA-B
| Claudin-9 | Human CLDN9-Nanodisc Protein (His & AVI Tag), Biotinylated |
Nanodisc 形式的Claudin-18.2蛋白，即將上線！ | ||
形式的膜蛋白表達服務--不成功不收費
優(yōu)勢介紹：
• 快速度: 最-快3-4周 即可獲得結果
• 優(yōu)活性：哺乳動物細胞表達，更接近真實構象
• 低風險：不成功，不收費
• 多應用：免疫、ELISA、SPR/BLI、PK/PD等
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