【熱點(diǎn)應(yīng)用】ADC藥物的研發(fā)如何更高效？

近年來(lái)，抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）逐漸成為生物技術(shù)領(lǐng)域的明星產(chǎn)品，其機(jī)制——結(jié)合抗體的靶向性與高毒性小分子藥物的強(qiáng)效殺傷力，為癌癥治療提供了精準(zhǔn)且高效的解決方案。根據(jù)最新數(shù)據(jù)，全球癌癥患者每年新增約2000萬(wàn)例，而ADC藥物已在腫瘤治療中展現(xiàn)出強(qiáng)大的治療潛力。以Enhertu為例，2023年該藥物為其開發(fā)者阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）帶來(lái)了25億美元的銷售收入，成為多個(gè)ADC重磅藥物之一。2023年，全球ADC市場(chǎng)總規(guī)模突破百億美元大關(guān)。  在中國(guó)市場(chǎng)，ADC領(lǐng)域同樣發(fā)展迅猛，2024年多款A(yù)DC產(chǎn)品通過(guò)License-out模式實(shí)現(xiàn)了高額交易，為行業(yè)注入了強(qiáng)勁的增長(zhǎng)動(dòng)力。

ADC藥物的崛起并非偶然，其成功得益于多年來(lái)生物技術(shù)的進(jìn)步和創(chuàng)新。單克隆抗體的研發(fā)已經(jīng)有近40年的歷史，ADC所使用的高毒性藥物（如DNA和微管抑制劑）也有著長(zhǎng)期的研究基礎(chǔ)。但真正推動(dòng)ADC大規(guī)模商業(yè)化的是近年來(lái)偶聯(lián)技術(shù)的突破。  

早期的連接子（linker）技術(shù)因化學(xué)穩(wěn)定性差而導(dǎo)致藥物在非特定位置釋放，顯著縮小了治療窗口。此外，連接子的容量有限，也限制了抗體所能攜帶藥物的數(shù)量。而過(guò)去10-15年中，隨著更智能的連接子被設(shè)計(jì)出來(lái)，通過(guò)pH敏感性或靶細(xì)胞內(nèi)切割機(jī)制實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)釋放，ADC的療效和安全性得到了顯著提升。這些技術(shù)進(jìn)步極大地?cái)U(kuò)展了ADC的治療窗口，降低了藥物對(duì)健康組織的副作用，同時(shí)zui大化了對(duì)病變組織的打擊力度。  

ADC藥物的研發(fā)成本高，同時(shí)面臨著失敗風(fēng)險(xiǎn)。表征關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）是降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、提高產(chǎn)品成功率的關(guān)鍵所在。  

ADC藥物的成功依賴于多個(gè)因素，包括抗體與抗原結(jié)合后的效果、藥物載荷對(duì)抗體穩(wěn)定性的影響，以及聚集行為等。其中，以下問題尤為關(guān)鍵：  

1. 偶聯(lián)對(duì)結(jié)合活性的影響：常用的賴氨酸偶聯(lián)策略可能改變抗體的結(jié)合區(qū)域，從而降低藥物靶向性與療效。  

2. 抗體穩(wěn)定性的降低：偶聯(lián)的高疏水性小分子藥物往往會(huì)影響抗體的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，增加聚集傾向，縮短藥物保質(zhì)期。  

3. 亞微米顆粒的形成：亞微米顆?？赡芤l(fā)免疫原性反應(yīng)，是監(jiān)管機(jī)構(gòu)日益關(guān)注的重點(diǎn)。  
   
   

面對(duì)ADC研發(fā)中的復(fù)雜挑戰(zhàn)，馬爾文帕納科提供了一系列先進(jìn)的表征工具，覆蓋研發(fā)全過(guò)程，幫助企業(yè)科學(xué)應(yīng)對(duì)問題并優(yōu)化開發(fā)效率。  

WAVE分子互作儀

MicroCal PEAQ-ITC等溫滴定量熱儀

MicroCal PEAQ-DSC差示掃描量熱儀

圖1：使用DSC研究ADC高級(jí)結(jié)構(gòu)（HOS）的相似性

圖2：DSC用于ADC配方優(yōu)化篩選

Zetasizer 納米粒度電位分析儀

OMNISEC GPC系統(tǒng)

NanoSight Pro 納米顆粒跟蹤分析儀

馬爾文帕納科的技術(shù)與專業(yè)知識(shí)貫穿ADC藥物的研發(fā)全過(guò)程，無(wú)論是評(píng)估結(jié)合部位與活性、優(yōu)化穩(wěn)定性，還是控制顆粒形成，都能為企業(yè)提供全面支持。在這個(gè)充滿潛力的領(lǐng)域，我們助力研發(fā)企業(yè)在提高效率和質(zhì)量的同時(shí)，降低研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，幫助更多創(chuàng)新療法造福患者。