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【Biorbyt科研專題】銅死亡

來(lái)源:武漢博歐特生物科技有限公司   2024年12月27日 16:26  

【Biorbyt科研專題】銅死亡

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今天,我們一起來(lái)聊聊“銅”。沒錯(cuò),就是人體中的微量元素的那個(gè)“銅”元素,它與各種信號(hào)通路和腫瘤相關(guān)生物行為密切相關(guān)。此外,過(guò)量的銅會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
銅是一種*可*少的過(guò)渡金屬。一方面,它通過(guò)捐贈(zèng)或接收電子元件作為許多酶的輔助因子,另一方面,銅的積累會(huì)導(dǎo)致一系列細(xì)胞代謝功能障礙,并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。人們主要從食物中獲取銅,其中內(nèi)臟和貝類往往是銅*豐富的食物來(lái)源,目前成人的銅推薦攝入量應(yīng)為 0.8-2.4 毫克/天,以維持全身銅穩(wěn)態(tài) 。

銅在人體的代謝
身體主要通過(guò)小腸吸收銅,然后通過(guò)血液輸送到肝臟,排泄到膽汁中。

全身和細(xì)胞銅代謝示意圖

銅離子進(jìn)出細(xì)胞受銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-溶質(zhì)載體家族 31 成員 1(SLC31A1)和 ATP 酶銅轉(zhuǎn)運(yùn) β(ATP7B)控制,而銅離子通過(guò)線粒體外膜和內(nèi)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)分別受細(xì)胞色素 c 氧化酶組裝因子17(COX17)和 溶質(zhì)載體家族25成員3(SLC25A3控制。
進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)和線粒體膜間空間的銅離子與谷胱甘肽(GSH)和 金屬硫蛋白(MT)結(jié)合或形成含銅分子伴侶,例如超氧化物歧化酶 1 (SOD1),這對(duì)銅的正常功能至關(guān)重要。為了維持正常的細(xì)胞功能,細(xì)胞色素c氧化酶組裝因子6(COA6)、細(xì)胞色素c氧化酶1(SCO1) 和細(xì)胞色素c氧化酶2(SCO2)共同作用,介導(dǎo)銅在線粒體膜間隙向細(xì)胞色素 c 氧化酶組裝因子COX 的轉(zhuǎn)移。

“銅”對(duì)“腫瘤”的影響
銅在腫瘤過(guò)程中的作用也引起了研究人員的興趣。銅與腫瘤過(guò)程密切相關(guān),并以直接或間接的方式影響它們。

銅和癌癥的單一途徑

銅直接結(jié)合或激活 EGFR、丙酮酸脫氫酶激酶 1(PDK1 )或 磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)以促進(jìn)腫瘤發(fā)生。銅還影響絲裂原活化蛋白激酶(MAPK) 和自噬途徑或間接改變 c-Myc 穩(wěn)定性以影響腫瘤生長(zhǎng)銅離子間接促進(jìn) HIFα 或間接抑制 Notch 通路配體 Jagged1,從而促進(jìn)血管腫瘤遷移。此外,銅還可以調(diào)節(jié) PDE3B 或 S6K1,從而調(diào)節(jié)腫瘤代謝。


“銅死亡”研究的熱門靶點(diǎn)

銅死亡,就是銅離子載體與硫辛?;鞍捉Y(jié)合導(dǎo)致線粒體呼吸調(diào)節(jié)受抑制而死亡。

FDX1(Ferredoxin 1,鐵氧還蛋白)

鐵氧還蛋白 1(FDX1)被確定為與“銅離子載體 elesclomol(ES)”敏感性*相關(guān)的基因,它與 ES-Cu 直接結(jié)合,導(dǎo)致鐵硫簇(Fe-S 簇)形成功能的抑制。銅離子載體是一種可逆結(jié)合銅離子的脂溶性分子,可以通過(guò)細(xì)胞的質(zhì)膜或線粒體膜結(jié)構(gòu)運(yùn)輸銅離子。在銅離子的發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮了重要作用,并可能作為抗腫瘤藥物參與臨床治療。

除了FDX1硫辛酸( LA 通路相關(guān)基因 (LIAS 和 LIPT1) 和編碼丙酮酸脫氫酶復(fù)合物(PDC )成分的基因(DLAT、DLDPDHA1 和 PDHB),這些基因均在線粒體呼吸中起關(guān)鍵作用。
FDX1 被認(rèn)為可能充當(dāng) LA 通路的上游,在 FDX1 的調(diào)節(jié)下,LIAS 將硫辛酰部分與 DLAT 連接起來(lái),這對(duì)線粒體 PDC 的功能至關(guān)重要。Cu(I) 通過(guò)二硫鍵與硫辛?;?DLAT 的硫辛酰基部分直接結(jié)合,進(jìn)一步導(dǎo)致 DLAT 寡聚化和進(jìn)一步的蛋白毒性應(yīng)激,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

銅誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的機(jī)制示意圖

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LIAS(Lipoic acid synthetase,硫辛酸合成酶)

LIPT1(Lipoyltransferase 1,脂酰轉(zhuǎn)移酶1)

DLAT(Dihydrolipoamide s-acetyltransferase,二氫硫酰胺s-乙酰轉(zhuǎn)移酶)

DLD(Dihydrolipoamide dehydrogenase,二氫硫酰胺脫氫酶)

PDHA1(Pyruvate dehydrogenase e1 subunit alpha 1,丙酮酸脫氫酶e1亞基α1)

PDHB(Pyruvate dehydrogenase e1 subunit beta,丙酮酸脫氫酶e1亞基β)

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