2025年FDA獲批上市的激酶抑制劑會(huì)花落誰家呢？

前言動(dòng)態(tài)

大家是否了解1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）這一罕見病呢？在醫(yī)學(xué)上它被稱為切不完的腫瘤。

NF1臨床表現(xiàn)多樣，影響皮膚、眼部、神經(jīng)等系統(tǒng)。叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）作為NF1的一種表現(xiàn)形式，其發(fā)病率為30%-50%。PN在兒童期生長最迅速，可造成多種并發(fā)癥，惡變風(fēng)險(xiǎn)高。

手術(shù)治療PN效果有限，難以全部切除，且復(fù)發(fā)率高，迫切需要新的治療手段。近年來，靶向治療取得了顯著進(jìn)展，尤其是MEK抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制MEK活性，可以有效抑制腫瘤的無限增殖和生長。

據(jù)SpringWorks Therapeutics宣布，美國FDA已接受該公司在研MEK抑制劑Mirdametinib的新藥申請（NDA）。該申請的PDUFA目標(biāo)日期為2025年2月28日，有望成為2025年首-款獲批上市的激酶抑制劑，用于治療兒童和成人1型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（NF1-PN）。

MEK抑制劑研究正當(dāng)時(shí)，目前已獲批上市5款藥物。新型MEK抑制劑研究也在火熱進(jìn)行中。

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）專注于研究、開發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類蛋白產(chǎn)品，已成功開發(fā)20多種MEK激酶野生型和突變型蛋白，助力抑制劑藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)項(xiàng)目。

正視1型神經(jīng)纖維瘤病治療難點(diǎn)，守護(hù)罕見病患者預(yù)后

神經(jīng)纖維瘤?。?/span>neurofibromatosis, NF）是一種常染色體顯性遺傳性疾病，于2023年進(jìn)入我國《第二批罕見病目錄》。NF在臨床和遺傳學(xué)上主要有3種類型：NF1、NF2和雪旺細(xì)胞瘤。NF1屬于良性腫瘤，占所有神經(jīng)纖維瘤病的96%。

NF1多在兒童期發(fā)病，臨床表現(xiàn)豐富，可累及皮膚、軟組織、內(nèi)臟、骨骼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。典型的臨床表現(xiàn)有咖啡牛奶斑（6個(gè)以上）、腋窩和（或）腹股溝雀斑、神經(jīng)纖維瘤（如叢狀神經(jīng)纖維瘤）等。年齡漸長，患兒可能出現(xiàn)學(xué)習(xí)、認(rèn)知、社交缺陷等更多癥狀。

NF1是一種治療難度大、致畸率和致殘率高的多系統(tǒng)綜合征，對患兒及家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，顯著影響患兒生活質(zhì)量。NF1還存在惡變風(fēng)險(xiǎn)，在臨床上屬于疑難雜癥。

叢狀神經(jīng)纖維瘤（plexiform neurofibromas，PN）在NF1患者中的發(fā)病率高達(dá)30%-50%。研究發(fā)現(xiàn)88%的NF1患者在基線時(shí)至少有1種與PN相關(guān)的并發(fā)癥，包括毀容、運(yùn)動(dòng)功能障礙、視力障礙等。如未及時(shí)干預(yù)，伴隨病程進(jìn)展并發(fā)癥概率會(huì)升高，8%-13%的PN會(huì)惡變?yōu)閻盒灾車窠?jīng)鞘瘤（MPNST）。

8歲男孩NF1-PN患者的核磁共振影像

（星號(hào)部位，源自文獻(xiàn)：DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70063-8）

結(jié)合臨床癥狀和美容考慮，叢狀神經(jīng)纖維瘤首-選手術(shù)切除。但由于PN沿神經(jīng)彌漫生長，與周圍組織邊界區(qū)分不清，難以全部切除。并且對于發(fā)生在頭頸部、低齡的兒童PN患者來說，切除更需謹(jǐn)慎。

PN手術(shù)治療除了難以全部切除，還存在復(fù)發(fā)率高的難題。回顧性研究報(bào)道其復(fù)發(fā)率為25%-66%，且可能出現(xiàn)并發(fā)癥，如圍術(shù)期出血和神經(jīng)功能缺損。

鑒于PN手術(shù)治療的有限效果，科研人員一直在探索NF1-PN發(fā)病機(jī)制及開發(fā)有效的治療策略。新型靶向藥物對NF1臨床試驗(yàn)的結(jié)果，有望為其治療提供全新的選擇，如MEK抑制劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑等。

靶向治療：叢狀神經(jīng)纖維瘤患者的曙光

令人欣喜的是，NF1發(fā)病機(jī)制逐步明朗。

NF1屬于NF1基因突變引起的常染色體遺傳罕見病。研究發(fā)現(xiàn)，NF1基因缺陷造成神經(jīng)纖維瘤蛋白（NF1）失活，導(dǎo)致Ras-MAPK信號(hào)通路激活時(shí)間延長，造成細(xì)胞過度增殖，同時(shí)延長PI3K-Akt信號(hào)通路激活時(shí)間，使細(xì)胞免于凋亡。

NF1分子機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi: 10.3390/ijms22115850）

MEK（絲裂原活化蛋白激酶激酶）處于MAPK信號(hào)通路中間部分，可以被上游的激酶（如RAF）激活，并進(jìn)一步磷酸化并激活下游的ERK蛋白激酶，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長、分化、增殖等活動(dòng)。

2016年，司美替尼（Selumetinib）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果為NF1-PN患者帶來曙光，71%的患兒腫瘤體積縮小程度≥20%。隨后開啟的多中心的單臂研究SPRINT試驗(yàn)表明，Selumetinib治療后患者的總緩解率（ORR）達(dá)到68%，3年無進(jìn)展生存率（PFS）達(dá)84%，最-佳響應(yīng)時(shí)的中位縮瘤體積27.9%，74%患者疼痛顯著緩解。

基于此，阿利斯康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）共同開發(fā)的Selumetinib（商品名Koselugo，科賽優(yōu)）于2020年4月在美國首-次獲得FDA的批準(zhǔn)上市，2023年5月在中國正式獲批上市，并納入國家醫(yī)保目錄。

Mirdametinib是另一種在研的新型小分子MEK1/2抑制劑，由SpringWorks Therapeutics公司研發(fā)。該療法目前正在接受美國FDA與歐洲藥品管理局（EMA）的審評，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)在2025年2月28日公布審評結(jié)果。

Mirdametinib的關(guān)鍵2b期ReNeu試驗(yàn)已達(dá)到主要終點(diǎn)，患者的腫瘤體積顯著、持久地減小，疼痛和健康相關(guān)生活質(zhì)量也獲得迅速、持續(xù)且具有臨床意義的改善。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《Journal of Clinical Oncology》。

兩名NF1-PN患者（分別為8歲男孩和7歲女孩）的治療結(jié)果，腫瘤體積分別縮小82%和49%。（圖片源自doi: 10.1200/JCO.24.01034）

MEK小分子抑制劑研究進(jìn)展

MEK小分子抑制劑在叢狀神經(jīng)纖維瘤治療取得良好效果，那么在其他疾病治療效果怎樣呢？

在許多癌癥中，蛋白激酶MEK活性高度增強(qiáng)，使腫瘤細(xì)胞無限增殖和生長。抑制MEK活性，阻斷下游通路，抑制上游基因突變引起的異?；罨?，進(jìn)而抑制腫瘤進(jìn)展。因此，MEK被認(rèn)為是一個(gè)非常重要的治療癌癥的靶點(diǎn)。

截止2024年底，已有5款MEK1/2抑制劑獲批上市，其中科州藥物研發(fā)的妥拉美替尼（Tunlametinib，商品名：科露平）是首-款國產(chǎn)MEK抑制劑，也是首-個(gè)獲批針對NRAS突變晚期黑色素瘤的靶向藥物。

獲批上市的MEK1/2抑制劑

MEK抑制劑新藥輩出，臨床不斷。

目前有多個(gè)MEK抑制劑進(jìn)入不同的研發(fā)階段，涉及企業(yè)有復(fù)星醫(yī)藥、羅氏、恒瑞醫(yī)藥、輝瑞等。據(jù)統(tǒng)計(jì)在研MEK1/2項(xiàng)目主要為小分子抑制劑（19個(gè)），其他還有靶向蛋白水解嵌合體（PROTAC）、分子膠等。

源自智慧芽數(shù)據(jù)庫

其中，有多個(gè)項(xiàng)目擬用于治療神經(jīng)纖維瘤病。

NFX-179凝膠是NFlection Therapeutics公司開發(fā)的局部外用治療1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）創(chuàng)新藥，處于臨床II期階段。NFX-179通過皮膚表面向腫瘤遞送容易被代謝降解的MEK抑制劑，抑制Ras-MAPK通路的過度激活，在Ⅱa期試驗(yàn)中獲得積極效果。

復(fù)邁替尼（FCN-159）是復(fù)星醫(yī)藥自主研發(fā)發(fā)MEK1/2抑制劑，擬用于治療晚期實(shí)體瘤、1型神經(jīng)纖維瘤病、組織細(xì)胞腫瘤、動(dòng)靜脈畸形等疾病。于2024年5月被CDE納入優(yōu)先審評，用于治療2歲及以上兒童NF1-PN，目前正在進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心III期臨床研究。

除此之外，還有兩款用于治療1型神經(jīng)纖維瘤病的MEK抑制劑正在研發(fā)中，分別是正大天晴研發(fā)的TQ-B3234處于臨床Ⅰ期，Pasithea Therapeutics研發(fā)的CIP-137401處于臨床前階段。

總之，MEK1/2抑制劑的開發(fā)和研究是當(dāng)前癌癥治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，取得的研究進(jìn)展令人鼓舞，但也面臨耐藥性的難題。隨著對MEK分子機(jī)制和突變體研究的不斷深入，以及他治療方法聯(lián)合使用，在克服耐藥性和提高療法方面具有極大潛力，為為眾多癌癥患者帶來新的曙光。

MEK激酶抑制劑發(fā)現(xiàn)解決方案

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）專注于研究、開發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類蛋白產(chǎn)品，已成功開發(fā)20多種MEK激酶野生型和突變型蛋白，助力抑制劑藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)項(xiàng)目。

SignalChem Biotech深耕酶領(lǐng)域二十多年，始終堅(jiān)持“激酶活性為王”。SignalChem Biotech已成功開發(fā)出1100多種高活性重組激酶，包括700+野生型激酶及400+臨床相關(guān)突變體，并提供高度定制化的酶蛋白和檢測方法開發(fā)服務(wù)、以及快速高效的化合物篩選和分析服務(wù)，為科學(xué)家提供從基礎(chǔ)研究到藥物發(fā)現(xiàn)及開發(fā)的全-方位解決方案。

免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場。隨著對疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改或推-翻文中的描述，還請大家理解。

本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學(xué)研究，不可用于臨床治療。

【參考文獻(xiàn)】

1. SpringWorks Therapeutics Announces Publication of the Pivotal Phase 2b ReNeu Trial Evaluating Mirdametinib in Adults and Children with NF1-PN in the Journal of Clinical Oncology.

2. FDA Grants Priority Review to SpringWorks Therapeutics’ New Drug Application for Mirdametinib for the Treatment of Adults and Children with NF1-PN.

3. Moertel C.L. et al. (2024) “ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma” Journal of Clinical Oncology. DOI: doi.org/10.1200/JCO.24.01034

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6. 智慧芽數(shù)據(jù)庫