【下篇】詳細(xì)解讀｜凍干注射劑產(chǎn)品制造過程的監(jiān)管視角

在上篇《詳細(xì)解讀｜凍干注射劑產(chǎn)品制造過程的監(jiān)管視角》中我們已經(jīng)介紹與單元操作相關(guān)的缺陷，本文中萊奧德創(chuàng)還將為大家描述凍干注射劑產(chǎn)品應(yīng)用的其他制造方面的監(jiān)管考慮，包括制造時(shí)間、產(chǎn)量、批量和視覺檢查。

制造時(shí)間

在審查凍干注射劑產(chǎn)品的新藥申請(qǐng)批文（NDA）和通用藥批文（ANDA）時(shí)，一個(gè)常見的缺陷與制造操作的時(shí)間限制建立有關(guān)（見表1）。根據(jù)21 CFR 211.111的規(guī)定，每個(gè)單元操作都需要制定時(shí)間限制。從API充裝開始的每個(gè)操作和總生產(chǎn)時(shí)間應(yīng)包括所有可能的暫停和等待時(shí)間，這些時(shí)間需要有數(shù)據(jù)支持（例如化學(xué)、物理或微生物數(shù)據(jù)，取決于適用的情況）。

表 1. 制造時(shí)間相關(guān)常見缺陷示例

1

API 在溶解到藥品配方中時(shí)對(duì)水解降解敏感，而在較高溫度下加快。建立一個(gè)最大時(shí)限，在混合期間加入API的時(shí)間點(diǎn)至凍干循環(huán)開始之間。包括證明，藥品配方品質(zhì)在與設(shè)備表面接觸的制造參數(shù)（時(shí)間、溫度等）下將得到保持。

2

藥品配方含有有機(jī)溶劑，增加了與聚合物組件（過濾器、管道等）接觸時(shí)產(chǎn)生可溶性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。建立在灌裝藥瓶期間的最大暫停時(shí)間，以限制藥品配方與制造設(shè)備靜態(tài)接觸，并在重新啟動(dòng)灌裝操作時(shí)執(zhí)行最小沖洗量。包括證明，這些控制參數(shù)足以減輕最終藥品中來自制造設(shè)備的可溶性雜質(zhì)的擔(dān)憂。

產(chǎn)量

在提供的商業(yè)生產(chǎn)批記錄中對(duì)實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)量和總協(xié)調(diào)產(chǎn)量沒有明確界定限制，通常會(huì)導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)缺陷，以滿足21 CFR 211.103、211.118(b)和211.186(b)的要求。這些實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)量限制確保對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)量中無法解釋的差異進(jìn)行調(diào)查，以了解可能對(duì)藥品質(zhì)量和安全性產(chǎn)生影響，而協(xié)調(diào)產(chǎn)量則確保根據(jù)21 CFR 211.192進(jìn)行材料問責(zé)。通常發(fā)現(xiàn)，在批記錄中未定義實(shí)際產(chǎn)量限制，缺乏上限控制限制，或者過于寬松，未能捕捉到典型的過程性能。盡管實(shí)際產(chǎn)量的接受標(biāo)準(zhǔn)將在過程驗(yàn)證活動(dòng)期間最終確定，但在提交時(shí)，應(yīng)基于可用的注冊(cè)批次和穩(wěn)定批次數(shù)據(jù)臨時(shí)產(chǎn)量限制。常見與產(chǎn)量相關(guān)的缺陷示例可見表2。

表 2. 與產(chǎn)量相關(guān)的常見引用缺陷示例

1

在審查主批記錄（MBR）時(shí)，注意到實(shí)際產(chǎn)量和物料對(duì)賬限制未包含。請(qǐng)根據(jù)先前生產(chǎn)批次提出每個(gè)制造步驟的實(shí)際產(chǎn)量和物料對(duì)賬限制，以確保工藝的穩(wěn)健性，并確保用于整個(gè)制造過程的材料得到充分核算。相應(yīng)更新您的MBR；

2

對(duì)于凍干制造步驟的實(shí)際產(chǎn)量的“不低于40%”的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)沒有得到注冊(cè)批次結(jié)果的支持，注冊(cè)批次平均為（98.0 ± 2.0）%。此外，驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)不包括根據(jù) 21 CFR 211.186(b)(7) 所需的上限。加強(qiáng)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)并包括上限。

批量大小

藥品穩(wěn)定批次的批量大小應(yīng)足以確保建立過程能力。雖然ICH指南中未明確定穩(wěn)定批次大小，但在與2014年FDA行業(yè)指南相關(guān)的問答文件中討論了最小穩(wěn)定批次大小。在執(zhí)行穩(wěn)定批次時(shí)未達(dá)到批量大小期望值的情況偶爾會(huì)在藥品申請(qǐng)中觀察到。與目標(biāo)瓶裝填量相關(guān)的具體批量大小建議可在前述FDA指南中找到。偏離這些指南建議需要適當(dāng)?shù)睦碛桑ㄒ姳?）。

表 3. 與批量大小相關(guān)的常見引用缺陷示例

1

根據(jù)定義的8毫升灌裝體積，推薦注冊(cè)穩(wěn)定批次的最小批量為30升。我們注意到您的注冊(cè)批量為7.5升，并計(jì)劃擴(kuò)大到75升的商業(yè)批次。建議您將商業(yè)批量大小修訂為與注冊(cè)批量大小相同，并承諾未來在規(guī)模擴(kuò)大時(shí)提供先前批準(zhǔn)補(bǔ)充(PAS)?；蛘撸梢蕴峤贿m當(dāng)大小的新注冊(cè)批次數(shù)據(jù)。請(qǐng)參閱FDA Industry (2014)關(guān)于“ANDAs：藥品物質(zhì)和產(chǎn)品穩(wěn)定性測(cè)試的問題和答案”Q&A＃13和＃20。

視覺檢查

通常情況下，蛋糕外觀是凍干藥品的關(guān)鍵質(zhì)量特性之一。有明確定義的蛋糕外觀接受標(biāo)準(zhǔn)后，應(yīng)當(dāng)建立充分的過程控制措施，以確保蛋糕外觀在批內(nèi)和批間沒有顯著的變異。視覺檢查是凍干操作的關(guān)鍵控制策略元素，因?yàn)榈案馔庥^出現(xiàn)異?？赡軙?huì)提醒您存在與生產(chǎn)過程有或沒有與產(chǎn)品質(zhì)量屬性有關(guān)的問題。視覺檢查實(shí)踐通常在檢驗(yàn)制造設(shè)施時(shí)進(jìn)行審查。有關(guān)建立視覺檢查程序的指導(dǎo)原則可在USP <790>和<1790>中找到。

在審查申請(qǐng)時(shí)，常見的兩種缺陷包括：

（1）未能建立典型視覺檢查拒絕率或產(chǎn)量限制，從而引發(fā)對(duì)非典型批次的調(diào)查；

（2）未針對(duì)注冊(cè)批次中觀察到的視覺檢查拒絕率較高的情況提供解釋和糾正措施（表4）。

在原始提交中解決這些問題將有助于證明已經(jīng)建立了足夠的控制措施，以便檢測(cè)和處理凍干藥品可能存在的質(zhì)量缺陷。

表 4. 與批量大小相關(guān)的常見引用缺陷示例

1

更新商業(yè)生產(chǎn)批記錄（MBR），包括在100％視覺檢查期間獲得的拒絕數(shù)量限制；

2

在注冊(cè)穩(wěn)定批次＃1的視覺檢查中發(fā)現(xiàn)了高比例的拒絕（12％）。解釋被拒絕藥品的原因，并描述將在商業(yè)規(guī)模實(shí)施的改正措施，以減少后續(xù)批次的拒絕數(shù)量。

關(guān)于后續(xù)批準(zhǔn)補(bǔ)充的考慮

除了調(diào)查了263份監(jiān)管提交外，OPMA在撰寫本報(bào)告時(shí)分析了共453份后續(xù)許可補(bǔ)充。如圖1所示，根據(jù)2004年FDA行業(yè)指南，對(duì)每份補(bǔ)充進(jìn)行了分析，并分為七個(gè)類別。與本研究的主題一致，在圖1中應(yīng)更加重視制造過程，這占總體調(diào)查補(bǔ)充的25%。發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)品批準(zhǔn)后的前兩年內(nèi)，大多數(shù)后續(xù)許可補(bǔ)充與制造過程相關(guān)。值得一提的是，通過在開發(fā)過程中對(duì)產(chǎn)品和制造過程設(shè)計(jì)進(jìn)行更全面的了解，一些這些補(bǔ)充本可以避免。

圖1：共有453份與360份ANDA和93份NDA相關(guān)的后續(xù)批準(zhǔn)補(bǔ)充被分類為七個(gè)類別，其中包括將制造過程進(jìn)一步細(xì)分為五個(gè)分類

結(jié)論

本文討論了與凍干注射產(chǎn)品制造過程相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)?；趯?duì)從263份監(jiān)管提交中確定的與制造有關(guān)的缺陷的了解，對(duì)生產(chǎn)凍干注射產(chǎn)品所需的單元操作給出了一般建議?？傊?，本文提供的信息可能有助于制藥行業(yè)將質(zhì)量要求融入未來的監(jiān)管提交中，從而加快審查和批準(zhǔn)流程，并最終使醫(yī)學(xué)上非常重要的凍干注射產(chǎn)品及時(shí)面向公眾。

如果您對(duì)上述服務(wù)感興趣，可隨時(shí)聯(lián)系德祥科技或萊奧德創(chuàng)咨詢。

參考文獻(xiàn)：

[1] A Regulatory Perspective on Manufacturing Processes Pertaining to Lyophilized Injectable Products

關(guān)于萊奧德創(chuàng)凍干工場

上海萊奧德創(chuàng)生物科技有限公司專注于提供先進(jìn)的凍干設(shè)備應(yīng)用和制劑開發(fā)相關(guān)服務(wù)，依托于合作伙伴加拿大ATS集團(tuán)SP品牌和英國Biopharma Group等的緊密合作，致力于促進(jìn)中國生物醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新升級(jí)，助力中國大健康行業(yè)的持續(xù)發(fā)展。萊奧德創(chuàng)在上海及廣州設(shè)有實(shí)驗(yàn)室，擁有專業(yè)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)及國內(nèi)外專家支持體系。

萊奧德創(chuàng)面向生物制藥、食品科學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域行業(yè)客戶，提供凍干研發(fā)、放大、委托生產(chǎn)及培訓(xùn)等服務(wù)。

前期研發(fā)

● 產(chǎn)品配方特征研究:共晶點(diǎn)溫度(Te)、塌陷溫度(Tc)、玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg'、Tg)測(cè)定等；

● 實(shí)驗(yàn)室工藝開發(fā)：凍干工藝開發(fā):凍干制劑配方開發(fā)，工藝確定，申報(bào)材料撰寫；

● 凍干工藝優(yōu)化：利用中試凍干機(jī)上PAT工具優(yōu)化及縮短工藝；

● 凍干產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)測(cè)試：水分含量，凍干餅韌度分析；

● 咨詢服務(wù)：如產(chǎn)品外觀問題、產(chǎn)品質(zhì)量問題、其他troubleshooting等；

工藝放大/技術(shù)轉(zhuǎn)移

● 凍干工藝轉(zhuǎn)移/放大: 遠(yuǎn)程技術(shù)指導(dǎo)+現(xiàn)場服務(wù)；

● 小批量凍干生產(chǎn)(NON-GMP)，臨床一期生產(chǎn)（GMP）；

其他業(yè)務(wù)

● 企業(yè)小團(tuán)隊(duì)線上線下培訓(xùn)服務(wù)：凍干原理，工藝開發(fā)，設(shè)備使用維護(hù)等；

● 凍干設(shè)備租賃服務(wù)。

德祥科技

德祥科技有限公司成立于1992年，總部位于中國香港特別行政區(qū)，分別在越南、廣州、上海、北京設(shè)立分公司。主要服務(wù)于大中華區(qū)和亞太地區(qū)——在亞太地區(qū)有27個(gè)辦事處和銷售網(wǎng)點(diǎn)，5個(gè)維修中心和2個(gè)樣機(jī)實(shí)驗(yàn)室。

30多年來，德祥一直深耕于科學(xué)儀器行業(yè)，主營產(chǎn)品有實(shí)驗(yàn)室分析儀器、工業(yè)檢測(cè)儀器及過程控制設(shè)備，致力于為新老客戶提供更完善的解決方案。公司業(yè)務(wù)包含儀器代理，維修售后，實(shí)驗(yàn)室咨詢與規(guī)劃，CRO凍干工藝開發(fā)服務(wù)以及自主產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、售后。與高校、科研院所、政府機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)及企業(yè)保持密切合作，服務(wù)客戶覆蓋制藥、醫(yī)療、商業(yè)實(shí)驗(yàn)室、工業(yè)、環(huán)保、石化、食品飲料和電子等各個(gè)行業(yè)及領(lǐng)域。

2009至2021年間，德祥先后榮獲了“影響力經(jīng)銷商”、“年度最佳代理商“、”年度最高銷售獎(jiǎng)“等殊榮。我們始終秉承誠信經(jīng)營的理念，致力于成為優(yōu)秀的科學(xué)儀器供應(yīng)商，為此我們從未停止前進(jìn)的腳步。

我們始終相信，每一天都在使這個(gè)世界變得更美好！