生長因子

圖1 血小板衍生生長因子亞型的加工和作用^[2]

2.血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factors, VEGF）又稱血管通透因子（Vascular Permeability Factor,VPF）是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子（PIGF）。VEGF-A存在四種同種異構(gòu)體。VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206是通過選擇性mRNA剪接產(chǎn)生的。其受體主要分為3類VEGFR-1/Flt-1、VEGFR-2/Flk-1/KDR、VEGFR-3/Flt-4。這些肽對VEGFR表現(xiàn)出不同的親和力。^[3]

圖2 VEGF成員及其受體

通常VEGF即VEGF-A是發(fā)育性血管發(fā)生、血管生成和祖內(nèi)皮細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。VEGF-B在非新生血管形成的腫瘤中起作用。VEGF-C和VEGF-D在癌組織的新生血管和新生淋巴管的形成過程中起作用。VEGF-E也是一種潛在的新生血管形成因子，PIGF促進(jìn)新生血管形成，使血管通透性增加。

3.表皮生長因子（Epidermal Growth Factor, EGF）是一種廣泛存在于人或其它動物體內(nèi)的小分子多肽，由50-60個氨基酸分子組成的肽鏈，鏈中含有6個半胱氨酸分子，半胱氨分子間形成穩(wěn)定的雙硫鍵，使整條肽鏈成為三個環(huán)聯(lián)部分的活性物質(zhì)。極微量即能強(qiáng)烈刺激細(xì)胞生長、抑制衰老基因的出現(xiàn)，延緩表皮細(xì)胞衰老。他通過與其受體（EGFR）胞外區(qū)（包括結(jié)構(gòu)域I-IV）結(jié)合導(dǎo)致受體酪氨酸激酶二聚化^[4]從而導(dǎo)致多種生物化學(xué)變化，細(xì)胞內(nèi)鈣水平上升，增加糖酵解與蛋白質(zhì)合成，增加某些基因(包括表皮生長因子受體)的表達(dá)，最終導(dǎo)致DNA合成和細(xì)胞增殖。

4.成纖維細(xì)胞生長因子（Fibroblast Growth Factors, FGF）是存在于機(jī)體多種組織中的一類多肽生長因子。以兩種密切相關(guān)的形式存在，即堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）與酸性成纖維細(xì)胞生長因子（aFGF）。FGF家族由22個配體組成，可與4個FGF受體（FGFR）相互作用。FGF/FGFR信號傳導(dǎo)控制基本的細(xì)胞過程，例如細(xì)胞存活、增殖、遷移、分化、胚胎發(fā)育、器官發(fā)生、組織修復(fù)/再生和新陳代謝^[5]。其名稱源于它對成纖維細(xì)胞的明顯促分裂作用，除此之外它對平滑肌、軟骨、角質(zhì)細(xì)胞和周皮細(xì)胞都有刺激增殖作用。又因它對肝素有很大的親和力，故又稱為肝素結(jié)合生長因子。FGF由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，儲存于細(xì)胞基底膜和外基質(zhì)中。

5.胰島素樣生長因子（Insulin like Growth Factors, IGFs）IGFs家族由兩種低分子多肽(IGF-1、IGF-2)、兩類特異性受體（IGF-1R和IGF-2R分別又稱Ⅰ型受體，Ⅱ型受體）及六種結(jié)合蛋白組成。IGF-1R結(jié)構(gòu)與胰島素受體（Insulin receptor, Ir）相似，由α和β兩個亞基構(gòu)成α2β2四聚體的糖蛋白，α亞基是配體結(jié)合部位，β亞單位具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性而無酪氨酸酶活性。IGFs及胰島素（Insulin,Ins）對IGFs受體及胰島素受體（Insulin receptor, Ir）親和力大小順序?yàn)椋簩r表現(xiàn)為Ins>IGF-1>IGF-2；對IGF-1R受體：IGF-1>IGF-2>Ins；對IGF-2R受體：IGF-2>IGF-1，而Ins與之無交叉反應(yīng)。

IGF-1是一個有70個氨基酸的單鏈堿性蛋白，分子量7649Da，耐熱。而IGF-2則為一含67個氨基酸的單鏈弱酸性蛋白，分子量為7471Da，對0.1%SDS穩(wěn)定。兩者70%以上同源，與人類胰島素原的結(jié)構(gòu)和功能約50%相似。

6.轉(zhuǎn)化生長因子（Transforming Growth Factors, TGFs）是指兩類多肽類生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子α和轉(zhuǎn)化生長因子β。轉(zhuǎn)化生長因子α是由巨噬細(xì)胞，腦細(xì)胞和表皮細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)上皮發(fā)育。人類轉(zhuǎn)化生長因子β有三個亞型TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3，它們與TGF-βR1和TGF-βR2組成的共同受體復(fù)合物結(jié)合，在體外誘導(dǎo)類似的細(xì)胞內(nèi)信號^[6]。轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforming Growth Factor Beta, TGF-β）是一多功能蛋白質(zhì)，可以影響多種細(xì)胞的生長、分化、細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)等功能。轉(zhuǎn)化生長因子β受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體。其信號傳遞可以通過SMAD信號通路和/或DAXX信號通路。

7.結(jié)締組織生長因子（Connective Tissue Growth Factor, CTGF）也被稱為fisp12、CCN2，屬于CCN家族，該家族共有Cyr61，CTGF和Nov三個成員。這個家族成員在氨基酸序列上有著高度的同源性，其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中包括：N末端的胰島素樣生長因子結(jié)合區(qū)（IGFBP）、血管性假血友病因子C型重復(fù)區(qū)（VWC）、血小板反應(yīng)蛋白型重復(fù)區(qū)（TSP1）以及富含半胱氨酸的C末端結(jié)合區(qū)（CT）四個主要結(jié)構(gòu)區(qū)域。最早于1991年從血清激活的NIH3T3細(xì)胞中被分離出來并命名為成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)的分泌蛋白-12（Fibroblast-inducible Secreted Protein-12, fisp12）。“結(jié)締組織生長因子”這個名字在同年被提出。CTGF最初被發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖、遷移、附著和胞外基質(zhì)的形成。每個結(jié)構(gòu)域可以與不同的蛋白質(zhì)特異性結(jié)合，從而發(fā)揮不同的功能^[7]（圖3）。

圖3 在外界刺激下CTGF相關(guān)的信號通路會被激活，導(dǎo)致CTGF轉(zhuǎn)錄和CTGF分泌。CTGF的IGFBP、VWC、TSP1、CT等四個不同結(jié)構(gòu)域分泌后，可與多種物質(zhì)相互作用，發(fā)揮生理功能。

8.角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子（Keratinocyte Growth Factor, KGF）是人體皮下的組織細(xì)胞分泌的一種堿性蛋白生長因子，能特異刺激上皮細(xì)胞的新陳代謝等生理過程，包括細(xì)胞的再生、分化和遷移等。它是人機(jī)體內(nèi)自然存在的一種具有活性的可溶性蛋白質(zhì)，由194個氨基酸編碼組成，成熟KGF有163個氨基酸殘基，其N端有一個糖基化位點(diǎn)在人體內(nèi)主要由皮下組織分泌，并特異性的結(jié)合到上皮細(xì)胞表面的特異受體經(jīng)過復(fù)雜的信號傳遞過程，啟動上皮細(xì)胞內(nèi)參與分裂生長的基因表達(dá)，從而刺激上皮組織的新陳代謝。

9.神經(jīng)生長因子（Nerve Growth Factors, NGF）神經(jīng)生長因子家族包括：神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)營養(yǎng)素3、神經(jīng)營養(yǎng)素4/5、神經(jīng)營養(yǎng)素6和神經(jīng)營養(yǎng)素7等，主要為前4種。NGF為神經(jīng)生長因子家族中最主要的一類，在組織中主要以前體的形式存在，在頜下腺中加工形成成熟的NGF。其主要作用為營養(yǎng)神經(jīng)，保護(hù)神經(jīng)，促進(jìn)神經(jīng)再生，進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn)傷口恢復(fù)抑制腫瘤生長。

除此之外，生長因子還包括白細(xì)胞介素類生長因子（IL-1、IL-3等）、紅細(xì)胞生長素（EPO）、集落刺激因子（CSF）等。