藥品包裝材料質(zhì)量控制和 USP <661.1> 的合規(guī)性要求

前言包裝材料的成分和質(zhì)量對(duì)藥品的性能、功能和生產(chǎn)成本具有很大的影響。包裝不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致藥物中的活性藥物成分 (API) 更快降解，并縮短保質(zhì)期。在包裝過(guò)程或包裝材料供貨早期檢測(cè)出問(wèn)題、雜質(zhì)或不正確的聚合物成分，可以避免從消費(fèi)者處召回有缺陷的最終產(chǎn)品帶來(lái)的高成本損失。在鑒定制藥、涂料和化學(xué)工業(yè)中所用聚合物、填料和添加劑的化學(xué)成分方面，中紅外 FTIR 光譜具有悠久的歷史。中紅外光譜通常被稱(chēng)為材料的指紋譜圖。這是因?yàn)樵摷夹g(shù)提供了豐富的細(xì)節(jié)，并能精準(zhǔn)地確認(rèn)已知成分。

FTIR 光譜是一種快速且易于操作的技術(shù)，廣泛用于篩查聚合物和其他包裝材料。FTIR 光譜可用于：– 定性并鑒定藥品包裝要用的原材料是否合規(guī)– 包裝生產(chǎn)過(guò)程中的材料質(zhì)量保證 (QA)– 通過(guò)比較正品與來(lái)源不明產(chǎn)品的塑料包裝成分差異，來(lái)鑒定疑似藥品

本應(yīng)用簡(jiǎn)報(bào)的重點(diǎn)是使用 Agilent Cary 630 FTIR 光譜儀分析藥品包裝中所用的聚合物。本應(yīng)用簡(jiǎn)報(bào)提供以下信息：– 非處方感冒/流感品牌藥和仿制藥包裝的 FTIR 光譜之間的差異。從泡罩包裝所含聚合物的光譜中觀察到的差異表明，F(xiàn)TIR 光譜可幫助解釋任何包裝質(zhì)量控制 (QC) 問(wèn)題– 通過(guò)分析包裝材料來(lái)檢測(cè)藥品。高質(zhì)量假藥及其包裝的獲取渠道受到嚴(yán)格限制。因此，本研究分析的材料代表了在產(chǎn)品和正品包裝中觀察到的成分差異– Cary 630 FTIR 在 USP 第 <6

USP <661.1> 章節(jié)USP <661.1> 章節(jié)塑料結(jié)構(gòu)材料規(guī)定了用于確定塑料材料是否適用于制造藥品包裝系統(tǒng)的測(cè)試方法[1, 2]。本章節(jié)要求使用紅外光譜 (IR) 鑒定用于組成藥品包裝系統(tǒng)的塑料材料。紅外光譜儀必須能夠“以透射模式測(cè)量或配備內(nèi)反射附件”[1]。USP 通則 <854> 概述了中紅外光譜儀的儀器確認(rèn)要求，并將衰減全反射 (ATR) 光譜法描述為一種內(nèi)反射技術(shù)[3]。此外，USP 通則 <197> 接受 FTIR 作為合適的鑒定方法，并將其稱(chēng)為“藥典專(zhuān)著中使用廣泛的化學(xué)鑒定方法”[4]。

Cary 630 FTIR 光譜儀符合 USP 要求的性能規(guī)格。根據(jù) USP第 <661.1> 章或 USP 第 <661> 章（如果比較早期未采用第<661.1> 章時(shí)），它可用于識(shí)別藥品包裝系統(tǒng)中使用的塑料包裝材料。USP 章節(jié) <661.1> 將于 2025 年 12 月 1 日正式生效。不過(guò)，USP 通則 <659> 允許提前采用章節(jié) <661.1>。在采用 <661.1> 之前，適用章節(jié) <661> 中規(guī)定的要求[5, 6]。

儀器本研究采用配備 KBr 光學(xué)元件的 Cary 630 FTIR 主機(jī)和鉆石晶體的 ATR 附件a。使用 Agilent MicroLab FTIR 軟件采集數(shù)據(jù)并自動(dòng)將樣品光譜與譜庫(kù)中標(biāo)準(zhǔn)聚合物的光譜進(jìn)行比較。MicroLab 是一款簡(jiǎn)單易用的可視化軟件，操作界面設(shè)計(jì)可逐步指導(dǎo)用戶(hù)完成分析工作流程（圖 1）。

材料與方法在藥店購(gòu)買(mǎi)非處方感冒液體膠囊泡罩包裝藥物?？偣操?gòu)買(mǎi)了五種仿制和四種品牌藥。對(duì)泡罩包裝樣品的透明聚合物泡罩內(nèi)外進(jìn)行測(cè)量（圖 2A），并對(duì)外層鋁箔（封蓋）的未印字部分進(jìn)行測(cè)量（圖 2B）。

使用 Cary 630 FTIR 搭配鉆石晶體 ATR 附件采集這些樣品的紅外光譜，測(cè)量參數(shù)如下：– 光譜范圍 4000–650 cm-1– 掃描次數(shù) 64 次– 分辨率 4 cm-1

結(jié)果與討論包裝材料的表征對(duì)非處方仿制藥和品牌藥的包裝進(jìn)行比較。泡罩包裝的透明塑料材料通常由雙層聚合物組成（圖 2A）。使用粘合劑將封蓋或鋁箔（圖 2B）粘到塑料泡罩上，以密封產(chǎn)品。完整的泡罩包裝為藥品提供了干燥穩(wěn)定的環(huán)境。泡罩包裝中使用的雙層聚合物的組成對(duì)泡罩包裝的水蒸氣滲透性有很大影響。水蒸氣滲透性以水蒸氣透過(guò)率 (WVTR) 來(lái)衡量。

聚氯乙烯 (PVC) 的鑒定硬質(zhì)聚氯乙烯 (PVC) 是一種行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)泡罩包裝材料，具有低水蒸氣透過(guò)率和優(yōu)異的熱成型特性。在每一個(gè)經(jīng)過(guò)測(cè)試的泡罩包裝中都至少有一層含有這種物質(zhì)。最基本且成本低的泡罩包裝結(jié)構(gòu)是 PVC/PVC 雙層，所測(cè)試的五種感冒仿制藥中有一種采用了這種結(jié)構(gòu)。正如本研究中的觀點(diǎn)，所有品牌藥的外泡罩層均采用聚三氟氯乙烯 (PCTFE)，內(nèi)層則采用 PVC。

圖 3 顯示了仿制藥產(chǎn)品的外泡罩層（紅色）與品牌藥內(nèi)泡罩層（紫色）光譜的比較。泡罩聚合物是 PVC，其中含有約2%–3% 的共聚物，如聚丙烯酸酯或聚醋酸乙烯酯，這可以由1736 cm-1 處存在弱酯羰基鍵來(lái)證明。該共聚物的濃度因制造商而異，如圖 3 所示。因此，1736 cm-1 處的譜帶可以用于正品包裝材料的質(zhì)量控制檢查或確認(rèn)。

經(jīng)檢測(cè)，苯乙烯-丁二烯是部分 PVC 層中的共聚物，且不同產(chǎn)品之間的濃度存在一定差異（結(jié)果未顯示）。苯乙烯-丁二烯共聚物通常被稱(chēng)為丁苯橡膠 (SBR) 或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)。PVC 配方中可能會(huì)添加 SBR，以改善泡罩包裝的熱成型或物理性能特征。在圖 4 中，顯示了另一種品牌藥的內(nèi)層 PVC（紅色）與仿制藥的外層 PVC（藍(lán)色）的疊加光譜。紅色光譜在 3026 cm-1、2915 cm-1、2850.5 cm-1、1639 cm-1、1601 cm-1、1492 cm-1、964 cm-1、911 cm-1、755.5 cm-1 和 698 cm-1 處觀察到額外的SBR 吸收。這些吸光譜帶的強(qiáng)度與 PVC 中的 SBR 濃度成正比。使用 Cary 630 FTIR 和 MicroLab FTIR 軟件可以精準(zhǔn)測(cè)量SBR 的濃度。

結(jié)論配備鉆石晶體 ATR 附件的 Agilent Cary 630 FTIR 可以快速輕松地鑒定品牌和仿制感冒藥泡罩包裝材料之間的差異。在這項(xiàng)研究中，我們觀察到品牌藥使用的一級(jí)包裝包含比仿制藥泡罩包裝中使用的標(biāo)準(zhǔn) PVC 更昂貴的泡罩聚合物雙層成分。即使是不同品牌藥泡罩包裝中使用的類(lèi)似 PVC 材料，也包含不同量的苯乙烯-丁二烯共聚物，這些共聚物可以通過(guò)Cary 630 FTIR 進(jìn)行精確檢測(cè)和測(cè)量。按照 USP 章節(jié) <661.1> 的要求，Cary 630 FTIR 使用 MicroLab軟件中的譜庫(kù)定性方法進(jìn)行聚合物篩查，展示了其聚合物鑒定能力。該軟件自動(dòng)將聚合物測(cè)試樣品的 FTIR 光譜與 USP<661.1> 中描述的參比標(biāo)樣庫(kù)中包含的光譜進(jìn)行比較，給出匹配度值。匹配度值是衡量樣品與 USP 聚合物參比標(biāo)樣匹配程度客觀、可量化的指標(biāo)。通過(guò)這種方法觀察到的譜圖差異通常很細(xì)微，但意義重大。它們可以鑒定包裝使用的聚合物中存在的無(wú)意差異，這些差異可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題和代價(jià)高昂的產(chǎn)品召回。它們也可能提示藥品。如果包裝材料不符合廠家的標(biāo)準(zhǔn)，那么藥品可能也不符合。Cary 630 FTIR 具有鑒定藥品、應(yīng)對(duì) QC 和 USP 章節(jié)<661.1> 合規(guī)性問(wèn)題的能力和靈活性。