Nature子刊：北京大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TGR5抑制脂肪酸攝取可預(yù)防糖尿病性心肌病

這篇文章《Inhibition of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy》發(fā)表于

Nature Metabolism（IF 18.9）雜志。該研究由來自北京大學(xué)第三醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院、北京大學(xué)等多個(gè)

單位的研究人員共同完成。

研究背景

糖尿病心肌?。―bCM）是糖尿病引發(fā)的常見特異性心肌疾病，嚴(yán)重影響患者心臟健康和生活質(zhì)量。其以心肌脂質(zhì)積累和

心臟功能障礙為顯著特征，疾病發(fā)展中會(huì)出現(xiàn)心肌重塑，導(dǎo)致心臟收縮和舒張功能受損，最終引發(fā)心力衰竭。發(fā)病機(jī)制

主要是代謝失衡，尤其是脂質(zhì)代謝失衡，糖尿病狀態(tài)下胰島素抵抗使脂肪分解增加，循環(huán)中游離脂肪酸增多被心肌細(xì)胞

攝取，產(chǎn)生脂毒性，干擾能量代謝。糖尿病的長期高血糖狀態(tài)和胰島素抵抗是主要致病因素，前者直接損傷心肌細(xì)胞，

后者導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂并影響心肌細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。目前主要通過心臟超聲、MRI等影像學(xué)檢查結(jié)合血液檢測指

標(biāo)進(jìn)行綜合診斷，治療包括控制血糖血脂、改善代謝紊亂以及針對(duì)心臟功能障礙進(jìn)行藥物治療等，本文還提出TGR5 - 

DHHC4通路或可成為干預(yù)糖尿病心肌病脂質(zhì)代謝的新治療靶點(diǎn)。

研究結(jié)果

(1) 心臟特異性TGR5缺失加重心臟功能障礙

該部分聚焦探究心臟特異性TGR5缺失對(duì)心臟功能的影響，研究人員先構(gòu)建HFD/STZ小鼠模型研究DbCM中膽汁酸代謝變化，

發(fā)現(xiàn)糖尿病心肌損傷小鼠血漿和心臟組織中DCA水平降低。隨后利用心臟特異性TGR5基因敲除小鼠（TGR5^ΔCM）在HFD/STZ

誘導(dǎo)的糖尿病模型和2型糖尿病遺傳模型中實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示在健康或糖尿病條件下，TGR5ΔCM小鼠與正常小鼠在體重、

血糖、血脂等方面無顯著差異，但心臟功能顯著下降，心肌肥大和纖維化加劇，表明TGR5缺失會(huì)

加重DbCM。

(2) TGR5 基因缺失會(huì)促進(jìn)心肌脂質(zhì)積聚

為探究心臟功能障礙表型的潛在機(jī)制，研究人員評(píng)估脂質(zhì)代謝水平。研究發(fā)現(xiàn)，無論是HFD/STZ處理的小鼠，

還是2型糖尿病遺傳模型小鼠，TGR5^ΔCM小鼠都比TGR5^fl/fl小鼠有更明顯的心肌內(nèi)脂質(zhì)積累，表現(xiàn)為ORO、

BODIPY 493/503染色及TG水平檢測結(jié)果均顯示脂質(zhì)積累增加，原代新生小鼠心肌細(xì)胞中脂滴增多，TEM觀察到

脂滴數(shù)量和大小增加 。脂質(zhì)組學(xué)分析表明，TGR5^ΔCM小鼠的FFA、DG和TG水平顯著升高，特別是FFA中的

長鏈不飽和脂肪酸明顯增加，這說明TGR5缺乏會(huì)促進(jìn)心

肌脂質(zhì)積累。

(3) TGR5激活可預(yù)防心臟功能障礙和心臟脂毒性

研究人員為評(píng)估TGR5對(duì)預(yù)防心臟脂毒性的影響展開系列實(shí)驗(yàn)。用TGR5激動(dòng)劑INT - 777灌胃db/db小鼠12周，

結(jié)果顯示，INT - 777可改善db/db小鼠心臟收縮和舒張功能、抑制心肌細(xì)胞肥大和纖維化、減少脂質(zhì)積累，

但對(duì)db/db TGR5^ΔCM小鼠無效。用膽汁酸DCA或TCA處理HFD/STZ誘導(dǎo)的小鼠，其心臟功能和脂質(zhì)積累的改善

依賴TGR5。另外，脂質(zhì)組學(xué)分析表明，INT - 777處理經(jīng)PA + OA處理的原代新生小鼠心肌細(xì)胞后，F(xiàn)FA、DG、

TG水平以及FFA水平和長鏈脂肪酸均顯著減少。綜上，TGR5可能是潛在治療靶點(diǎn)，激活TGR5可預(yù)防心臟脂毒性

和心臟功能障礙。

(4) TGR5 可抑制脂肪酸吸收和 CD36 的 PM 定位

研究表明，TGR5對(duì)心肌細(xì)胞脂肪酸代謝及相關(guān)蛋白復(fù)合物有重要影響。研究人員發(fā)現(xiàn)，糖尿病時(shí)，TGR5^ΔCM小鼠

心肌脂肪酸攝取增加，TGR5激動(dòng)劑可減少db/db小鼠長鏈脂肪酸攝取，且TGR5有助于維持脂肪酸氧化和線粒體功能。

TGR5雖不影響CD36總蛋白水平，但TGR5ΔCM小鼠質(zhì)膜定位的CD36增多，INT-777處理則減少 。同時(shí)，TGR5抑制

CD36-Fyn-Lyn復(fù)合物組裝，解釋了TGR5^ΔCM小鼠脂肪酸攝取量增加的現(xiàn)象。

(5) TGR5-DHHC4信號(hào)調(diào)節(jié)CD36棕櫚酰化

棕櫚?；绊懙鞍踪|(zhì)功能與定位，研究人源發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠心臟中棕櫚?；疌D36水平上升，TGR5ΔCM小鼠更高，

INT-777處理可降低，抑制棕櫚?；軠p少心肌細(xì)胞脂肪酸攝取和脂質(zhì)積累，表明TGR5抑制CD36棕櫚?；?。蛋白質(zhì)

棕櫚?；蒁HHCs催化，其中DHHC4和DHHC5介導(dǎo)CD36的棕櫚?；琓GR5缺失增強(qiáng)CD36與DHHC4的結(jié)合，敲低DHHC4

可降低CD36棕櫚酰化，TGR5對(duì)CD36功能的抑制依賴DHHC4，TGR5通過cAMP-PKA信號(hào)通路抑制DHHC4，TGR5-DHHC4

信號(hào)在心肌細(xì)胞中介導(dǎo)CD36棕櫚酰化。

(6) DHHC4 KD可挽救TGR5缺陷小鼠的心功能障礙

研究人員為探究DHHC4在體內(nèi)的作用，對(duì)HFD/STZ誘導(dǎo)的TGR5^fl/fl和TGR5^ΔCM小鼠經(jīng)尾靜脈注射AAV9-cTNNT-DHHC4，

構(gòu)建心肌細(xì)胞特異性DHHC4-KD小鼠模型。超聲心動(dòng)圖顯示，DHHC4基因敲低改善了HFD/STZ誘導(dǎo)的心臟功能障礙，

逆轉(zhuǎn)TGR5缺失小鼠的心臟功能惡化。同時(shí)，敲低DHHC4減少了心肌脂質(zhì)積累、降低了心臟中CD36

的棕櫚?；?/span>和質(zhì)膜定位，還顯著降低了脂肪酸攝取，表明TGR5缺失導(dǎo)致的脂質(zhì)積累增加和心臟功能障礙

依賴于DHHC4激活。

(7) 糖尿病患者體內(nèi) DCA 與心肌損傷的關(guān)系

研究人員旨在探究糖尿病心肌損傷與膽汁酸水平的潛在聯(lián)系，通過膽汁酸靶向代謝組學(xué)分析健康者、2型糖尿病

伴左心室肥厚或心力衰竭患者的血漿膽汁酸。結(jié)果顯示，糖尿病伴左心室肥厚患者的DCA水平低于健康者，

伴心力衰竭時(shí)更低。按性別分析，男女患者的DCA水平在患病時(shí)均降低且性別間無差異。相關(guān)性分析表明，

血漿DCA水平與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)，與EF呈正相關(guān)。這些結(jié)果表明膽汁酸-TGR5通路參與糖尿病心肌病發(fā)展，

有作為診斷標(biāo)志物的潛力。

研究結(jié)論

該研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸受體TGR5在DbCM進(jìn)程中意義重大，其通過TGR5-DHHC4通路，抑制脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體CD36的棕櫚?；?/span>

和質(zhì)膜定位，減少脂肪酸攝取和脂質(zhì)積累，從而對(duì)DbCM起保護(hù)作用。糖尿病心肌損傷患者和小鼠的TGR5偏向性

膽汁酸DCA水平顯著降低，TGR5缺失會(huì)加重DbCM小鼠的心臟病變，激活TGR5則可預(yù)防。此外，血漿DCA水平與

糖尿病心肌損傷程度及心臟功能相關(guān)，或可作為DbCM的診斷標(biāo)志物，為DbCM的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

優(yōu)缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)

該研究借助多種小鼠模型與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，綜合超聲心動(dòng)圖、代謝組學(xué)等技術(shù)，詳細(xì)闡釋TGR5對(duì)心臟脂質(zhì)代謝及相關(guān)

通路的影響。通過分析患者血漿膽汁酸，將研究與臨床緊密相連，為治療提供新靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，設(shè)置多組

對(duì)照，還運(yùn)用多種先進(jìn)技術(shù)從不同角度驗(yàn)證結(jié)果，說服力強(qiáng)。

缺點(diǎn)

研究存在臨床轉(zhuǎn)化困難的問題，如TGR5激動(dòng)劑在人體的安全性和有效性未知。人體環(huán)境復(fù)雜，個(gè)體遺傳、腸道

菌群等因素會(huì)干擾TGR5 - DHHC4通路，研究對(duì)此考量不足。此外，在機(jī)制研究上，TGR5經(jīng)cAMP - PKA信號(hào)通路

調(diào)節(jié)DHHC4的具體分子機(jī)制等細(xì)節(jié)有待明確。

參考文獻(xiàn)

Wang, H., Wang, J., Cui, H. et al. Inhibition of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy. Nat Metab 6,

 1161–1177 (2024).