2025《中國(guó)藥典》針對(duì)包材、輔料上新規(guī)！企業(yè)如何應(yīng)對(duì)新規(guī)增訂控制及控制

一. 前言

2025中國(guó)藥典更新，對(duì)制藥生產(chǎn)包材、輔料做出了新的指示，當(dāng)下包材、輔料管理愈發(fā)嚴(yán)格，新增殘留溶劑、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物控制等檢測(cè)要求，需評(píng)估抑菌劑必要性和用量，標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)同步國(guó)際對(duì)我們企業(yè)來(lái)說(shuō)是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。

本文關(guān)鍵詞：2025中國(guó)藥典、包材輔料、微生物限度、微生物菌落控制、潔凈區(qū)殺孢子劑、潔凈區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)消毒滅菌、無(wú)菌室、藥典新規(guī)、醫(yī)藥、殺孢子劑、工廠潔凈室微生物控制、生物工程GMP車(chē)間微生物、芽孢、腐蝕性、有效性、空氣物表消毒、一站式消毒滅菌解決方案、技術(shù)咨詢(xún)服務(wù)。

二. 包材、輔料健全嚴(yán)格質(zhì)量管理制度  

（一）嚴(yán)格變更管理

建立嚴(yán)格變更管理體系，根據(jù)其存在的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行最初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)確定生產(chǎn)中變更的類(lèi)別，開(kāi)展相應(yīng)的研究，對(duì)于可能影響藥用輔料、藥品包材質(zhì)量的變更(如生產(chǎn)工藝、原料來(lái)源、生產(chǎn)場(chǎng)地環(huán)境的變更）應(yīng)當(dāng)在研究過(guò)程中與質(zhì)量管理部門(mén)進(jìn)行充分的溝通，批準(zhǔn)后更新藥審中心原輔料、包材登記平臺(tái)信息，告知藥品上市許可持有人。

（二）質(zhì)量追溯

   建立包材、輔料質(zhì)量追溯體系，配備與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)與人員，建立詳細(xì)的質(zhì)量管理追溯、操作規(guī)程、記錄，對(duì)原輔料、包材的現(xiàn)場(chǎng)審核，增添微生物控制、殘留溶劑、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢測(cè)，尤其是對(duì)于微生物控制內(nèi)部需要采取高標(biāo)準(zhǔn)對(duì)待，入廠檢驗(yàn)項(xiàng)目需要專(zhuān)人專(zhuān)業(yè)現(xiàn)場(chǎng)取樣審核，規(guī)劃區(qū)域便于原輔料、包材的后續(xù)追溯。

（三）加強(qiáng)供應(yīng)商管理質(zhì)量審核

建立供應(yīng)商質(zhì)量檔案，對(duì)生產(chǎn)藥品所有的供應(yīng)商（包含生產(chǎn)企業(yè)、+經(jīng)銷(xiāo)商）進(jìn)行評(píng)估批準(zhǔn)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理原則，對(duì)主要原輔料、包材的供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)企業(yè)）進(jìn)行定期的現(xiàn)場(chǎng)審核評(píng)估，對(duì)于評(píng)估不合格的供應(yīng)商以及生產(chǎn)廠家采取二次復(fù)核，復(fù)核合格條件應(yīng)高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)不少于6%，滿(mǎn)足企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于生產(chǎn)廠家，藥包材成品的存貯、輸送、檢驗(yàn)報(bào)告結(jié)果都需要提供給供應(yīng)公司專(zhuān)部檢查，尤其在微生物控制方面，要秉持標(biāo)準(zhǔn)的限度，攜帶菌群雜亂對(duì)于入廠后處理有著很大的難度。

三.輔料、包材存在環(huán)境條件

  （一）存放環(huán)境

1. 環(huán)境中浮游菌、沉降菌標(biāo)準(zhǔn)對(duì)標(biāo)于該區(qū)域新國(guó)標(biāo)（符合藥品生產(chǎn)條件普遍優(yōu)于國(guó)標(biāo)6%），此外增添殘留溶劑、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物控制等新環(huán)境檢測(cè)。

2. “監(jiān)管人”首先要求自身做好微生物防范，直接接觸包材時(shí)（內(nèi)包材內(nèi)外兩層包裝，內(nèi)包材只開(kāi)最外層觸摸內(nèi)層也屬于直接接觸，外包材開(kāi)啟或直接觸及），要先對(duì)觸及部位進(jìn)行普消，晾干后避免過(guò)大幅度動(dòng)作，在源頭減少后續(xù)污染的可能性，內(nèi)包材處理最外層包裝后，其內(nèi)層包裝層裸露在外（內(nèi)包材不裸露在外），應(yīng)在處理最外層后盡快進(jìn)入C級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行工藝滅菌（通常外置環(huán)境不超過(guò)120min，具體細(xì)則由內(nèi)部sop而定），按照區(qū)域等級(jí)遞級(jí)進(jìn)入。

3. 藥用原輔料：許多藥用原輔料具有吸濕性、熱敏性等特性。例如，含有揮發(fā)性成分的原輔料，溫度過(guò)高會(huì)加速成分揮發(fā)，影響藥效，如冰片、薄荷腦等，一般需儲(chǔ)存在陰涼處（溫度不超過(guò)20℃，恒溫車(chē)間內(nèi)要求不超16℃）。而一些易吸潮的原輔料，如淀粉、蔗糖等，濕度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致其含水量增加，可能引發(fā)霉變、結(jié)塊等問(wèn)題，通常要求儲(chǔ)存環(huán)境的濕度控制在45%-65%RH（相對(duì)濕度）。對(duì)于一些生物制品類(lèi)的藥用原輔料，如酶、蛋白質(zhì)等，對(duì)溫度要求更為嚴(yán)格（部分藥品要遵循API活性區(qū)間溫度），可能需要在2-8℃的冷藏條件下儲(chǔ)存，以保持其生物活性。

4. 藥包材：藥包材的性能也會(huì)受到溫度和濕度的影響。例如，鋁塑泡罩包裝材料，濕度過(guò)高可能導(dǎo)致鋁箔受潮氧化，影響其阻隔性能，進(jìn)而影響藥品的穩(wěn)定性；而溫度過(guò)高或過(guò)低可能會(huì)使塑料類(lèi)藥包材發(fā)生變形、變脆等情況，影響其密封性能和使用效果。因此，藥包材的儲(chǔ)存環(huán)境一般也要求控制適宜的溫度和濕度，通常溫度控制在區(qū)間15-25℃，濕度在45%-65%RH。

（二）使用環(huán)境

1. 內(nèi)包材使用環(huán)境多為高規(guī)格環(huán)境，其使用環(huán)境對(duì)標(biāo)高規(guī)格，內(nèi)

包材多涉及干預(yù)（在進(jìn)行干預(yù)時(shí)，要在層流下，利用A/B隔斷密封手套進(jìn)行操作，其動(dòng)作要緩慢、幅度小。自上而下進(jìn)行操作，避免打破區(qū)域?qū)恿鲀?nèi)的流動(dòng)趨勢(shì)，影響干預(yù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果）

2. 外包材存在區(qū)域多為C/D級(jí)環(huán)境且人員操作區(qū)居多，人員

流大，攜帶菌危險(xiǎn)系數(shù)高，人員攜帶革蘭氏陰/陽(yáng)性菌會(huì)直接影響包材微生物菌落，會(huì)破壞存在環(huán)境，由于人員流動(dòng)會(huì)傳播，造成無(wú)法追溯的污染。C/D級(jí)環(huán)境微生物限度要求提高，浮游菌、沉降菌，塵埃粒子超標(biāo)準(zhǔn)4%會(huì)對(duì)包材造成大面積污染，對(duì)于后續(xù)的采樣也會(huì)造成偏差導(dǎo)致數(shù)據(jù)錯(cuò)亂。

三. 包材、輔料的微生物檢測(cè)方式

（一）氣相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用法（GCMS）

該方法針對(duì)藥典新增的殘留溶劑檢測(cè)，其抗干擾能力強(qiáng)，靈敏度高，結(jié)果偏差小，通過(guò)將樣品中的的殘留溶劑在特定條件（不同包材所用方式不同）下進(jìn)行氣化，進(jìn)入氣相色譜柱分離，再通過(guò)質(zhì)譜檢測(cè)器進(jìn)行定性和定量分析。適用于藥用復(fù)合膜、復(fù)合硬片、部分西林瓶瓶塞等復(fù)雜基質(zhì)藥品包材溶解殘留量的檢測(cè)，能準(zhǔn)確檢測(cè)出多種有機(jī)溶劑殘留。

（二）凝膠法

該方法針對(duì)藥典新增的細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)，利用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素發(fā)生凝集反應(yīng)，通過(guò)觀察凝膠的形成情況來(lái)判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)測(cè)定結(jié)果有偏差爭(zhēng)議時(shí)，除另有規(guī)定（內(nèi)部檢測(cè)sop）外，以凝膠試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。

（三）光度測(cè)定法（濁度法和顯色基質(zhì)法）

濁度法是通過(guò)檢測(cè)鱟試劑與內(nèi)毒素反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的濁度變化來(lái)定量?jī)?nèi)毒素；顯色基質(zhì)法是利用內(nèi)毒素激活鱟試劑中的酶，使特定底物顯色，通過(guò)測(cè)定吸光度來(lái)定量?jī)?nèi)毒素。這兩種方法為大統(tǒng)方法，但操作需要一定的操作能力以及規(guī)范性，對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)偏向大，需要格外注意。

（四）微生物限度檢查法（微生物計(jì)數(shù)法和抑制菌檢查法）

1. 該方法針對(duì)微生物控制，微生物限度檢查飯包括微生物計(jì)數(shù)法（通則1105）和控制菌檢查法（通則1106）。需對(duì)每批培養(yǎng)基進(jìn)行適用性檢查，允許使用商品化預(yù)制培養(yǎng)基，但在使用前2h完成環(huán)境所需驗(yàn)證。

2. 微生物計(jì)數(shù)時(shí)，需氧菌總數(shù)測(cè)定選擇平均菌落數(shù)＜250CFU/碟，霉菌和酵母菌總數(shù)測(cè)定選擇＜50CFU/碟?？刂凭鷻z查中，當(dāng)供試品檢出控制菌或不可接受微生物（尤其是洋蔥伯克霍爾德菌）時(shí)，需進(jìn)行調(diào)查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以決定是否允許復(fù)試。

四.面對(duì)輔料、包材微生物污染如何處理

（一） 針對(duì)存放環(huán)境，預(yù)先進(jìn)行普消處理，可以采用對(duì)包材、盛載輔料容器材料（多數(shù)企業(yè)內(nèi)部會(huì)采取藥用不銹鋼材料）友好的消毒劑，可以使用奧克泰士產(chǎn)品，對(duì)API無(wú)影響，對(duì)包材友好不干涉，在封閉空間內(nèi)進(jìn)行抽點(diǎn)范圍噴灑(抽點(diǎn)范圍噴灑是為了防止改變環(huán)境中的濕度，對(duì)包材產(chǎn)生潮化影響）。

（二） 針對(duì)拆封后使用環(huán)境，為了避免不可接受微生物超標(biāo)，尤其是BCC、革蘭氏陰/陽(yáng)性菌的污染，應(yīng)對(duì)人員五指、軀干關(guān)節(jié)等可能直接接觸部位進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)消毒滅菌，可以采用奧克泰士產(chǎn)品，對(duì)人體無(wú)害，無(wú)色無(wú)味，滅菌效果優(yōu)異，滅菌效期長(zhǎng)，有效避免了因存放、使用跨度長(zhǎng)所帶來(lái)的微生物污染影響。

.奧克泰士殺孢子劑優(yōu)勢(shì)：

l 符合2025《中國(guó)藥典》規(guī)范，符合新規(guī)理念，對(duì)新增檢測(cè)不造成數(shù)據(jù)偏差影響，維護(hù)檢測(cè)偏差的真實(shí)性。

l 無(wú)殘留、無(wú)毒衍生物、對(duì)人體健康無(wú)害，不影響藥品API、包材、輔料穩(wěn)定性。

l 良好的材料兼容性，可以長(zhǎng)期規(guī)劃使用。

l 滅菌效率無(wú)差異，效果持續(xù)周期長(zhǎng)。

l 其主要成分是過(guò)氧化氫、銀離子，使用后能夠分解為水和氧氣，大大了緩解企業(yè)殘留溶劑方面壓力。

針對(duì)新規(guī)帶來(lái)的檢測(cè)要求，面對(duì)微生物污染問(wèn)題，建議采用奧克泰士產(chǎn)品！為生產(chǎn)環(huán)境穩(wěn)定、工作效率、微生物控制保駕護(hù)航！我們也將竭誠(chéng)為您提供專(zhuān)業(yè)技術(shù)服務(wù)：

（1）根據(jù)客戶(hù)需求，指導(dǎo)和協(xié)助客戶(hù)建立和完善生產(chǎn)系統(tǒng)殘留溶劑、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物檢驗(yàn)體系，包括采樣計(jì)劃、預(yù)防性消毒程序等工作。

（2）指導(dǎo)和協(xié)助客戶(hù)對(duì)實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中微生物污染進(jìn)行分析查。

（3）對(duì)各類(lèi)微生物污染問(wèn)題提供針對(duì)性解決方案，指導(dǎo)和協(xié)助客戶(hù)執(zhí)行方案直至解決微生物污染問(wèn)題，提供閉合鏈條式服務(wù)。

（4）提供后續(xù)管控方案，防范微生物污染的再次發(fā)生。

（5）對(duì)客戶(hù)現(xiàn)用消毒產(chǎn)品/方式的驗(yàn)證評(píng)估提供技術(shù)建議。

（6）根據(jù)客戶(hù)需求，對(duì)客戶(hù)員工進(jìn)行微生物學(xué)和消毒學(xué)方面的技術(shù)培訓(xùn)。