近日，南方科技大學(xué)劉心元教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)洪鑫教授團(tuán)隊(duì)在自由基不對(duì)稱催化領(lǐng)域取得新進(jìn)展。課題組開發(fā)了一系列大位阻陰離子 N,N,P-配體，用于銅催化未活化外消旋仲烷基碘與亞砜亞胺的不對(duì)稱胺化反應(yīng)。該反應(yīng)表現(xiàn)出廣泛的底物兼容性，涵蓋具有伯、仲或叔 α- 烷基的無環(huán)烷基碘以及環(huán)烷基碘均能產(chǎn)生優(yōu)異的對(duì)映選擇性，這種催化方法還可應(yīng)用于特定烷烴的對(duì)映選擇性 C-H 胺化。此外，利用該策略成功實(shí)現(xiàn)了依魯替尼的合成，并具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性。

Section.01

自由基轉(zhuǎn)化的困境與機(jī)遇

在化學(xué)的微觀世界里，碳中心自由基宛如一群充滿活力卻又難以駕馭的 “小精靈”，是一類極為重要的反應(yīng)中間體 ，廣泛活躍于合成化學(xué)、生物化學(xué)甚至天體化學(xué)體系之中。然而，這些 “小精靈” 雖充滿潛力，卻也帶來了巨大的挑戰(zhàn)。它們的化學(xué)性質(zhì)極為活潑，壽命極短，轉(zhuǎn)瞬即逝，這使得對(duì)它們的精準(zhǔn)控制成為了化學(xué)領(lǐng)域的一大難題。在過去的二十年里，隨著光化學(xué)、電化學(xué)和 3d 過渡金屬催化等領(lǐng)域的迅猛發(fā)展，自由基轉(zhuǎn)化的研究迎來了新的曙光。過渡金屬催化作為一種有力的補(bǔ)充手段，與光化學(xué)、電化學(xué)方法相互配合，為我們提供了一種精細(xì)調(diào)節(jié)自由基反應(yīng)活性的有效工具，讓我們對(duì)自由基的調(diào)控有了更多的可能性。

Fig.(A) Achieving stereodifferentiation between two minimally different alkyl groups is a fundamental challenge in asymmetric catalysis. (B) The asymmetric functionalization of unactivated prochiral alkyl radicals with two similar a-alkyl substituents is particularly challenging owing to their high reactivity and the lack of effective interactions with chiral catalysts.

Section.02

科研背后的奇思妙想

自2019年起，劉心元團(tuán)隊(duì)持續(xù)開展攻關(guān)工作，自主設(shè)計(jì)并研發(fā)出一類新型空間限域型催化劑。該類催化劑具有一個(gè)圓臺(tái)狀半開放式的手性口袋，其靠近催化中心的區(qū)域空間較為狹窄，遠(yuǎn)離催化中心的區(qū)域則相對(duì)開闊。在反應(yīng)過程中，底物中位阻較小的烷基優(yōu)先-進(jìn)入催化口袋內(nèi)部狹窄區(qū)域，而位阻較大的烷基則被排斥至外部較寬敞的空間。與此同時(shí)，催化口袋邊壁上的大位阻基團(tuán)還能與底物中的烷基形成多種非共價(jià)弱相互作用，這不僅有助于在一定程度上穩(wěn)定高活性的純烷基中間體，也進(jìn)一步提升了對(duì)兩個(gè)結(jié)構(gòu)相近烷基取代基的立體識(shí)別能力。該全新的手性控制模式代表了催化劑設(shè)計(jì)領(lǐng)域的一次重要突破，為解決不對(duì)稱催化中長期存在的共性難題提供了可行且具有通用性的解決思路。

Fig. (C) Enzymatic systems efficiently differentiate between simple aliphatic groups through the formation of a well-defined chiral cavity (36).(D) We proposed a copper catalyst featuring a truncated cone-shaped chiral pocket, designed to selectively functionalize secondary alkyl radicals with two minimally different a-alkyl substituents. (E) Bulky chiral N,N,P-ligands enable copper-catalyzed asymmetric amination of unactivated prochiral secondary alkyl radicals, derived from iodide precursors, independent of functional group Presence.

Section.03

從無到有的探索歷程

為了實(shí)現(xiàn)未活化前手性仲烷基自由基的不對(duì)稱胺化，研究團(tuán)隊(duì)從外消旋 2 - 碘戊烷 E1 出發(fā)，他們首先嘗試使用 CuTc（10 mol%）、Mes?IBF? 、Cs?CO?和多種單齒至三齒配體（L1–L4），在20℃熱條件下進(jìn)行反應(yīng) 。然而，產(chǎn)物幾乎不發(fā)生轉(zhuǎn)化或?qū)τ尺x擇性極差（ee < 30%） 。經(jīng)過深入分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)問題的關(guān)鍵在于催化劑在非極性溶劑中的溶解性差，以及配體外圍立體屏蔽不足 。受 DFT 計(jì)算表明自由基取代機(jī)制為外消旋路徑的影響，研究者們決定對(duì)配體進(jìn)行修飾，巧妙地將配體磷原子上的芳基修飾為 3,5-二叔丁基苯基（L5），產(chǎn)率大幅提升至85%，ee也達(dá)到了 47%，同時(shí) Cu 的溶解度也顯著提高。他們繼續(xù)對(duì)叔丁基取代基進(jìn)行逐步替換，ee逐漸提升至～60% 。最終，他們成功篩得 L9（熱條件）和 L12（光條件）為最-佳配體。

Fig. 2. Rationally designed ligands and reaction development

Section.04

廣泛的底物適應(yīng)性

經(jīng)過不斷探索，劉心元教授團(tuán)隊(duì)找到了最-佳的反應(yīng)條件和配體。接下來，對(duì)反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了深入而全面的拓展。在光催化和熱催化兩套精心優(yōu)化的條件下，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)外消旋二級(jí)烷基碘化物與硫亞胺的反應(yīng)進(jìn)行了廣泛而細(xì)致的研究 。

Fig. 3. Scope of racemic unactivated alkyl iodide

Section.05

通往藥物合成的橋梁

劉心元教授團(tuán)隊(duì)為進(jìn)一步拓展了該催化方法的應(yīng)用潛力，他們開展了非活化 C (sp3)–H 鍵的直接胺化研究。在溫和的 Mg 介導(dǎo)條件下，脫保護(hù)，獲得了自由 α- 手性伯胺 39 。更為關(guān)鍵的是，在這個(gè)過程中，ee沒有絲毫損失 。這種 α- 手性伯胺的骨架就像一把萬-能的 “鑰匙”，存在于近 20 種已批準(zhǔn)或在研藥物中 。比如二肽基肽酶 - 4 抑制劑阿洛格列汀、特瑞拉格列汀等，在治療糖尿病等疾病方面發(fā)揮著重要作用 。不僅如此，它還可以經(jīng)簡單官能化轉(zhuǎn)化為 α- 手性肼 40，而 α- 手性肼 40 是 抗白血病藥 ibrutinib 的關(guān)鍵中間體 。這一系列的轉(zhuǎn)化過程，充分展示了此方法在藥物合成中的巨大實(shí)用價(jià)值 ，為新藥的研發(fā)和生產(chǎn)提供了一條全新的、高效的途徑。

Fig. 4. Asymmetric radical C–H amination of an alkane substrate and synthetic transformations.

Section.06

反應(yīng)機(jī)理的深度揭秘

劉心元教授團(tuán)隊(duì)和洪鑫教授團(tuán)隊(duì)結(jié)合密度泛函理論（DFT）計(jì)算，分別在熱催化和光催化條件下對(duì)自由基物種進(jìn)行了對(duì)照實(shí)驗(yàn) ?；谶@些實(shí)驗(yàn)和計(jì)算結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)提出該催化體系中未活化前手性烷基自由基的對(duì)映控制源于最初假設(shè)的明確截錐形口袋 。在這個(gè)截錐形口袋里，受限的空間就像一個(gè)嚴(yán)格的 “篩選器”，產(chǎn)生強(qiáng)烈的體積排阻效應(yīng)，將較小的烷基基團(tuán)定位在擁擠的內(nèi)部區(qū)域，而較大的基團(tuán)則被推向外側(cè) 。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了反應(yīng)的內(nèi)在機(jī)制，也為未來設(shè)計(jì)更加高效的催化劑提供了理論指導(dǎo)。

綜上，課題組開發(fā)了一種基于銅和手性陰離子 N,N,P - 配體催化劑的平臺(tái)，能夠?qū)崿F(xiàn)未活化前手性仲烷基自由基的高度不對(duì)稱胺化。實(shí)現(xiàn)兩個(gè)烷基基團(tuán)之間有效對(duì)映區(qū)分的關(guān)鍵在于精心設(shè)計(jì)的手性配體，其創(chuàng)造了一個(gè)受限環(huán)境。相應(yīng)的不對(duì)稱 C-H 胺化的成功為此領(lǐng)域的未來發(fā)展奠定了初步基礎(chǔ)，并為引入其他自由基前體開辟了道路。該策略將為未來涉及更復(fù)雜未活化前手性烷基自由基和多種親核試劑的不對(duì)稱反應(yīng)鋪平道路。

南科大劉心元教授新型手性陰離子 N,N,P-配體

樂研 明星產(chǎn)品線

? 關(guān)于 PROTAC

樂研擁有3000+PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體），包含E3泛素酶配體，protac linker和linker-E3配體偶聯(lián)物。PROTAC能高效招募細(xì)胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，對(duì)傳統(tǒng)不可成藥的靶點(diǎn)（如無活性口袋蛋白、耐藥突變體）實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)降解，攻克80%既往藥物無法觸及的疾病驅(qū)動(dòng)因子。

? 關(guān)于 分子膠

分子膠（Molecular Glue, MG）是一種單價(jià)小分子化合物，通過誘導(dǎo)或穩(wěn)定蛋白質(zhì)間的相互作用（如促進(jìn)與泛素連接酶結(jié)合），形成三元復(fù)合物，從而改變靶蛋白功能（如抑制活性、促進(jìn)降解）或調(diào)控生物學(xué)過程，尤其適用于靶向傳統(tǒng)“不可成藥”的蛋白質(zhì)。

? 關(guān)于 有機(jī)光電材料

樂研試劑擁有5000+有機(jī)光電材料，包括OLED材料、OFET材料、液晶材料、鈣鈦礦材料和光電中間體等十余個(gè)系列，廣泛應(yīng)用于顯示面板，能源，催化、傳感和生命科學(xué)等領(lǐng)域，能為該領(lǐng)域的科研工作者提供一站式服務(wù)。

? 關(guān)于 催化劑配體

樂研擁有3000+催化劑配體，包含偶聯(lián)反應(yīng)催化劑、不對(duì)稱氫化反應(yīng)催化劑、光催化劑、手性噁唑啉配體、手性膦配體等十余個(gè)系列，可滿足毫克及公斤級(jí)的定制化需求，助力藥企和科研機(jī)構(gòu)攻克一道道難關(guān)。

? 關(guān)于 樂研

樂研品牌隸屬于上海皓鴻生物醫(yī)藥科技有限公司，是上市企業(yè)皓元醫(yī)藥（股-票代碼：688131）子公司。專注服務(wù)于醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，經(jīng)過多年快速發(fā)展，已成為集研發(fā)、定制合成和銷售于一體的高-端試劑品牌。樂研擁有享譽(yù)業(yè)內(nèi)的自主研發(fā)技術(shù)能力，秉承“研發(fā)實(shí)力打造高品質(zhì)”的理念進(jìn)行產(chǎn)品的開發(fā)，始終致力于為國內(nèi)外化學(xué)和醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域用戶提供最-優(yōu)-質(zhì)的產(chǎn)品和最-專業(yè)的服務(wù)，樂研開發(fā)和打造的產(chǎn)品系列主要包括： 90000+ 分子砌塊、合成試劑、醫(yī)藥中間體和相關(guān)的儀器耗材。能滿足用戶從mg級(jí)到kg級(jí)、從標(biāo)準(zhǔn)化到定制化的實(shí)驗(yàn)室綜合需求。

樂研的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。