腫瘤類器官如何“替身試藥”，邁入癌癥精準(zhǔn)治療新紀(jì)元【附培養(yǎng)與鑒定指南】

01 引言——類器官前進(jìn)的步伐加快

類器官已經(jīng)成為科研界的熱門領(lǐng)域，據(jù)PubMed搜索數(shù)據(jù)顯示，2024年“Organoid”相關(guān)的文章數(shù)量是2020年2倍多，更是十五年前的10倍。尤其在今年4月份，美國FDA發(fā)布公告，將逐步取消動物實驗的強(qiáng)制要求，支持類器官驗證結(jié)果，這必將進(jìn)一步加快類器官行業(yè)的發(fā)展步伐。

類器官是具有一定空間結(jié)構(gòu)的組織類似物，能夠在結(jié)構(gòu)和功能上模擬真實器官。因此，類器官在器官發(fā)育、精準(zhǔn)醫(yī)療、再生醫(yī)學(xué)、藥物篩選、基因編輯、疾病建模等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用前景。

義翹神州緊隨類器官的發(fā)展步伐，自主開發(fā)類器官培養(yǎng)、分化、分析和鑒定所需的細(xì)胞因子、生長因子、小分子化合物及抗體等產(chǎn)品。我們現(xiàn)推出正常組織和腫瘤類器官培養(yǎng)與鑒定指南，歡迎下載查看。

02 迭代——從生理組織到腫瘤類器官

腫瘤類器官已成為患者來源組織的理想體外模型。傳統(tǒng)的2D培養(yǎng)僅-限于形成細(xì)胞單層，在傳代過程中會失去原有的生理功能。源自不同物種和品系的動物模型具有不同的生理特征和反應(yīng)，存在高異質(zhì)性。

腫瘤類器官構(gòu)建基本方案（源自文獻(xiàn)：doi: 10.36922/OR025050008）

類器官不僅支持干細(xì)胞的自我維持和分化，可以更好的模擬人體生理環(huán)境，維持細(xì)胞的增殖、凋亡和分化等生理功能。腫瘤類器官還可以添加對應(yīng)癌癥類型的特異性細(xì)胞因子，構(gòu)建具有體外微環(huán)境的腫瘤模型，除了直接再現(xiàn)腫瘤生長過程，還可再現(xiàn)腫瘤組織的特征，更精準(zhǔn)捕捉個體間差異，為個性化腫瘤治療提供基礎(chǔ)研究。

源自文獻(xiàn)：doi: 10.36922/OR025050008

03 突破——腫瘤類器官培養(yǎng)技術(shù)

腫瘤類器官培養(yǎng)體系包括基質(zhì)凝膠和維持類器官生長的細(xì)胞因子混合物。

基質(zhì)凝膠主要有膠原蛋白、巢蛋白、層粘連蛋白和其他成分組成，用作腫瘤細(xì)胞的3D支架。這種仿生環(huán)境模擬體外細(xì)胞與胞外基質(zhì)相互作用，提供細(xì)胞聚集、增殖和遷移的條件，從而準(zhǔn)確模擬人體的內(nèi)部環(huán)境。

腫瘤類器官模型的成功構(gòu)建還依賴于補(bǔ)充細(xì)胞因子和小分子化合物。有兩條信號通路直接影響類器官的生長：EGFR和Wnt。激活EGFR通路能夠促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，這需要在培養(yǎng)基補(bǔ)充EGF。Wnt通路的刺激需要R-Spondin和Wnt-3a，參與控制細(xì)胞增殖、黏附、分化等過程。

比如在肺癌培養(yǎng)體系中，需要添加EGF、R-Spondin、Wnt-3a、Noggin等，以促進(jìn)類器官增殖和維持干性。而在結(jié)直腸癌類器官培養(yǎng)中，由于存在Wnt通路的激活突變，培養(yǎng)基中不需要再添加R-Spondin和Wnt-3a。FGF7、FGF10是促進(jìn)干細(xì)胞向細(xì)胞譜系遠(yuǎn)端分化所必需的。

除此之外，一些激酶抑制劑的小分子化合物也會用于類器官培養(yǎng)，如間變淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑A83-01、Rho激酶（ROCK）抑制劑Y-27632、糖原合成酶激酶-3（GSK-3）抑制劑CHIR-99021、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑SB-202190等。

類器官培養(yǎng)體系（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1093/stmcls/sxae070）

腫瘤類器官培養(yǎng)體系中添加哪種細(xì)胞因子以及何時添加，都需要開展額外實驗，構(gòu)建每種癌癥組織學(xué)亞型的培養(yǎng)體系。由于腫瘤組織來源不同，添加細(xì)胞因子和小分子化合物比使用血清費時費力，需要根據(jù)每個組織的特性進(jìn)行調(diào)整。

香港大學(xué)的Suet Yi Leung團(tuán)隊在“Organoid cultures for cancer modeling”綜述中，對不同器官來源（正?；虬┌Y）的類器官模型構(gòu)建所需的細(xì)胞因子和小分子化合物進(jìn)行了匯總。Wnt3a、R-spondin 1、EGF、FGF等細(xì)胞因子用于不同來源的類器官培養(yǎng)中。

正常器官或癌癥來源的類器官培養(yǎng)中常用的細(xì)胞因子和小分子匯總表（源于文獻(xiàn)：doi: 10.1016/j.stem.2023.05.012）

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本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

【參考文獻(xiàn)】

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3. Helen H.N. Yan, et al. Organoid cultures for cancer modeling. Cell Stem Cell. 2023, doi.org/10.1016/j.stem.2023.05.012

4. Lucie Thorel, et al. Patient-derived tumor organoids: a new avenue for preclinical research and precision medicine in oncology. Experimental & Molecular Medicine. 2024, doi.org/10.1038/s12276-024-01272-5