多發(fā)性硬化癥這類自免疾病在B細(xì)胞耗竭領(lǐng)域的研究進(jìn)展如何呢？

MS冷門知多少？

①MS主要發(fā)病年齡為20-40歲，女性患病率約是男性的2-3倍。

②MS存在緯度梯度分布特征：離赤道越遠(yuǎn)，患病率越高。

③MS還與遷移有關(guān)：在青春期前從高風(fēng)險(xiǎn)國(guó)家遷移至低風(fēng)險(xiǎn)國(guó)家的人群，患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低。

④補(bǔ)充維生素D、多曬太陽，有助于MS治療。

⑤MS與愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）存在相關(guān)性。90%的人都感染過EBV，但MS患者僅有280萬左右，“接吻病毒”與“美女病”之間的關(guān)系仍模糊不清。

MS不僅僅是簡(jiǎn)單的神經(jīng)脫髓鞘疾病，還是免疫細(xì)胞錯(cuò)誤攻擊神經(jīng)系統(tǒng)疾病。MS研究已從免疫攻擊機(jī)制縱深到神經(jīng)-免疫交互作用，治療也從緩解癥狀邁向阻止進(jìn)展、促進(jìn)修復(fù)。

為支持多發(fā)性硬化癥（MS）研究，義翹神州提供一系列高品質(zhì)產(chǎn)品，包括重組蛋白、抗體和ELISA試劑盒，助力多發(fā)性硬化癥的發(fā)病機(jī)制研究、生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)以及靶向藥物開發(fā)。

MS認(rèn)知改變：B細(xì)胞同樣重要

多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis, MS）是一種慢性自身免疫性疾病，主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），特征是脫髓鞘和斑塊形成部位聚集炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子，會(huì)引發(fā)疲勞、運(yùn)動(dòng)障礙和認(rèn)知功能下降等癥狀。多數(shù)患者發(fā)病于20-40歲，病程反復(fù)發(fā)作，是30歲以下年輕人常見的非外傷性致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

MS發(fā)病機(jī)制尚未完-全明確，是免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤攻擊CNS髓鞘引起炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)受阻。如上文所說，MS涉及遺傳、環(huán)境和免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用。

MS是一種復(fù)雜的炎癥疾病。外周血中的活化淋巴細(xì)胞會(huì)透過血腦屏障（BBB）并浸潤(rùn)大腦，激活T細(xì)胞和B細(xì)胞，引發(fā)一系列破壞性的免疫反應(yīng)。免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌，如IL-1、IL-6、IL-12、IL-17、IFN-γ、TNF-α、GM-CSF等，激活炎癥風(fēng)暴，進(jìn)而引發(fā)軸突損傷、神經(jīng)膠質(zhì)增生、血腦屏障破壞及腦和脊髓內(nèi)的脫髓鞘。

MS發(fā)生機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1186/s12974-023-02981-w）

早期研究認(rèn)為MS是T細(xì)胞主導(dǎo)的基本，其攻擊CNS的髓鞘，導(dǎo)致炎癥和神經(jīng)損傷。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞也是“關(guān)鍵反派”。B細(xì)胞不僅產(chǎn)生攻擊神經(jīng)的自身抗體，還表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體和T細(xì)胞活化標(biāo)志物CD80、CD86，“教唆”T細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊，持續(xù)破壞神經(jīng)組織。此外，B細(xì)胞與輔助性T細(xì)胞相互調(diào)節(jié)，促使更多免疫細(xì)胞向功能異常區(qū)遷移。

砥礪革新：三代抗CD20單抗奔赴MS新征程

鑒于B細(xì)胞在MS病理生理中的重要作用，B細(xì)胞耗竭療法成為MS領(lǐng)域的熱門研究方向。自身免疫性疾病中，B細(xì)胞耗竭相關(guān)的靶點(diǎn)主要有CD19、CD20、CD22、CD38和BAFF，其中CD20具有廣泛應(yīng)用。

靶向CD20單克隆抗體，為MS患者“量身定制”的B細(xì)胞療法。

抗CD20單克隆抗體通過多種機(jī)制發(fā)揮作用，包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用（CDCC）、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）、抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）以及直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

CD20單抗的作用機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi: 10.3324/haematol.2019.243543）

CD20蛋白由四個(gè)疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域、一個(gè)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（大環(huán)和小環(huán)）組成，其N端和C端均位于胞質(zhì)內(nèi)。通常情況下，CD20不形成異源寡聚體，而是以同源二聚體或同源四聚體的形式存在于細(xì)胞表面，并與其他細(xì)胞表面蛋白和胞質(zhì)蛋白結(jié)合，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

CD20是B細(xì)胞表面有一個(gè)“身份標(biāo)簽”。CD20單抗精準(zhǔn)識(shí)別并結(jié)合CD20，清除體內(nèi)大部分B細(xì)胞，從而阻斷炎癥反應(yīng)，減輕神經(jīng)損傷。

CD20單抗的靶向表位存在細(xì)微差異。奧法妥木單抗（Ofatumumab）與CD20小細(xì)胞外環(huán)（第74-80位氨基酸殘基）和大細(xì)胞外環(huán)（第145-161位氨基酸殘基）的不連續(xù)序列結(jié)合。利妥昔單抗（Rituximab）與CD20大細(xì)胞外環(huán)的第165-182位氨基酸殘基結(jié)合，而奧瑞珠單抗（Obinutuzumab）與CD20大細(xì)胞外環(huán)的第165-180位氨基酸殘基結(jié)合。烏比妥昔單抗（Ublituximab）與CD20大細(xì)胞外環(huán)的第158-159位和第168-171位氨基酸殘基結(jié)合。

4種CD20抗體的結(jié)合表位差異（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1007/s40265-024-02011-w）

深入探索MS機(jī)制以及CD20在MS的作用機(jī)制，有助于優(yōu)化臨床治療策略，推動(dòng)靶向B細(xì)胞療法進(jìn)一步發(fā)展。義翹神州成功開發(fā)CD20全長(zhǎng)膜蛋白（貨號(hào)：11007-HNAH），經(jīng)檢測(cè)，與Obinutuzumab、Ofatumumab、Rituximab均具有納克級(jí)的結(jié)合活性。

義翹神州多發(fā)性硬化癥研究試劑

為支持多發(fā)性硬化癥（MS）研究，義翹神州提供一系列高品質(zhì)產(chǎn)品，包括重組蛋白、抗體和ELISA試劑盒，助力多發(fā)性硬化癥的發(fā)病機(jī)制研究、生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)以及靶向藥物開發(fā)。

免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改文中的描述，還請(qǐng)大家理解。

本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

【參考文獻(xiàn)】

1.doi.org/10.1186/s12974-023-02981-w

2.doi:10.3324/haematol.2019.243543

3.doi.org/10.1007/s40265-024-02011-w