耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥情況與作用機(jī)制及研究動(dòng)態(tài)！

什么是耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌？

鮑曼不動(dòng)桿菌又稱為鮑氏不動(dòng)桿菌，屬于革蘭氏陰性菌，是一種嚴(yán)格需氧、非乳糖發(fā)酵的條件致病菌，不具鞭毛，移動(dòng)性不高，但生命力，可廣泛存在于大自然中。它是一種常見機(jī)會(huì)致病菌。

耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌具有強(qiáng)大的耐藥能力，可對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥性，包括頭孢菌素、碳青霉烯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類等。根據(jù)耐藥程度的不同，可分為多重耐藥（MDR）、廣泛耐藥（XDR）和全耐藥（PDR）三種類型。

該細(xì)菌廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境，特別在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU），極易造成危重患者的感染。它可以長期存活在醫(yī)院環(huán)境中，并且易在住院患者皮膚、結(jié)膜、口腔、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等部位定植。主要引起呼吸道感染，也可引發(fā)菌血癥、泌尿系感染、繼發(fā)性腦膜炎、手術(shù)部位感染、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等。

鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗生素的耐藥情況

近年來隨著多重耐藥和廣泛耐藥菌的流行，鮑曼不動(dòng)桿菌成為了重要的醫(yī)院感染病原菌。在2017年WHO發(fā)布的急需研發(fā)抗菌藥物的12種細(xì)菌列表種高居。在我國三甲醫(yī)院中，它是從醫(yī)院獲得性肺炎患者中分離到的見的病原體。

研究發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動(dòng)桿菌占臨床分離的不動(dòng)桿菌的 70% 以上。它對(duì)第三代和第四代頭孢菌素的耐藥率已達(dá) 63.0%～90.0%。 對(duì)四種氨基糖苷類（阿米卡星、慶大mei素、奈替米星、妥布霉素）和環(huán)丙沙星的耐藥率菌達(dá) 96.3%。它已經(jīng)對(duì)喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素普遍耐藥，而且對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥率也逐漸上升。

根據(jù)CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果（2021年1-12月），鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南耐藥率為71.5%，對(duì)美羅培南耐藥率72.3%。26084株不動(dòng)桿菌屬對(duì)硫酸黏菌素的耐藥率僅為1.6%，替加環(huán)素為2.5%。15166株碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)硫酸黏菌素的耐藥率僅為0.9%，替加環(huán)素為3.6%。

鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性形成的機(jī)制

產(chǎn)生多種β-內(nèi)酰胺酶：β-內(nèi)酰胺酶是一種能夠水解β-內(nèi)酰胺類抗生素的酶，使其失去抗菌活性。鮑曼不動(dòng)桿菌可以產(chǎn)生多種類型的β-內(nèi)酰胺酶，如AmpC、OXA、METALLO等。

外膜主動(dòng)外排系統(tǒng)的表達(dá)：外膜主動(dòng)外排系統(tǒng)是一種能夠?qū)⒓?xì)胞內(nèi)的藥物或毒素泵出細(xì)胞的機(jī)制，降低藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度。鮑曼不動(dòng)桿菌可以表達(dá)多種外膜主動(dòng)外排系統(tǒng)，如AdeABC、AdeIJK、AdeFGH等。

外膜通透性下降：外膜通透性是指藥物進(jìn)入細(xì)胞的難易程度。由于鮑曼不動(dòng)桿菌的外膜含有較少的孔道蛋白和較多的磷脂，使得其對(duì)許多抗生素具有天然耐藥性。

拓?fù)洚悩?gòu)酶基因突變：拓?fù)洚悩?gòu)酶是一種能夠調(diào)節(jié)DNA超級(jí)卷曲和斷裂重聯(lián)的酶，是喹諾酮類抗生素作用的靶點(diǎn)。當(dāng)拓?fù)洚悩?gòu)酶基因發(fā)生突變時(shí)，會(huì)導(dǎo)致喹諾酮類抗生素與其結(jié)合能力下降，從而產(chǎn)生耐藥性。

產(chǎn)生氨基糖苷類鈍化酶：氨基糖苷類鈍化酶是一種能夠修飾氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)，使其失去活性或與靶點(diǎn)結(jié)合能力下降的酶。例如，N-乙烯基轉(zhuǎn)移ase可以將乙烯基轉(zhuǎn)移至氨基糖苷類抗生素上，使其無法與30S核糖體亞單位結(jié)合。

細(xì)菌生物膜形成：細(xì)菌生物膜是一種由細(xì)菌分泌物和環(huán)境中其他物質(zhì)組成的粘稠層，在這層屏障下，細(xì)菌可以逃避免疫系統(tǒng)和抗生素攻擊，并增加耐受高濃度藥物或消毒劑等應(yīng)激條件的能力。

質(zhì)粒介導(dǎo)水平基因轉(zhuǎn)移：質(zhì)粒是一種可自我復(fù)制并在細(xì)菌間傳播的小型DNA分子，在質(zhì)粒上可能攜帶有各種耐藥相關(guān)基因。當(dāng)質(zhì)粒通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)或共軛等方式從一個(gè)細(xì)菌傳遞到另一個(gè)細(xì)菌時(shí)，就會(huì)實(shí)現(xiàn)水平基因轉(zhuǎn)移，并將耐藥性迅速擴(kuò)散到其他細(xì)菌中。

研發(fā)新型抗生素應(yīng)對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性

鮑曼不動(dòng)桿菌是一種常見的醫(yī)院感染病原菌，具有強(qiáng)大的耐藥性，給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。目前，針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的新型抗生素研發(fā)還處于初級(jí)階段，主要集中在以下幾個(gè)方面：

疫苗開發(fā)：通過疫苗防治感染有望成為一種治療手段，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些良好的疫苗候選者，如OmpA、OMV、滅活的細(xì)菌、莢膜多糖等。

β-內(nèi)酰胺類抑制劑：這類藥物可以抑制鮑曼不動(dòng)桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，從而增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用。目前已經(jīng)有一些復(fù)合制劑上市或在臨床試驗(yàn)中，如舒巴坦/頭孢哌酮、舒巴坦/美羅培南等

碳青霉烯類抗生素：這類藥物是目前治療多重耐藥或廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的藥物之一，但也存在耐藥性問題。因此，需要優(yōu)化給藥方案或聯(lián)合其他抗生素使用。

新型抗生素：這類藥物包括抗菌肽和抗生酶技術(shù)，以及噬菌體治療方案。這是未來抗耐藥菌藥物研發(fā)的一個(gè)重要方向，但是目前進(jìn)展不是很順利，目前為止，還沒有同類藥物獲批上市。

人工智能輔助篩選：利用人工智能技術(shù)可以快速地從海量的化合物中篩選出具有潛在抗菌活性的候選分子。例如，美國麻省理工學(xué)院的科學(xué)家們就利用深度學(xué)習(xí)算法發(fā)現(xiàn)了一種名為halicin的新型抗生素分子，該分子可以有效地殺滅包括超級(jí)耐藥的鮑氏不動(dòng)桿菌在內(nèi)的多種細(xì)菌。

總結(jié)

耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌是一種嚴(yán)重威脅公共衛(wèi)生的“超級(jí)細(xì)菌”，其感染難以治療，導(dǎo)致高死亡率和醫(yī)療成本。該菌的耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，包括產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、外膜通透性下降、外排泵表達(dá)增強(qiáng)、拓?fù)洚悩?gòu)酶突變、氨基糖苷類鈍化酶等。目前，對(duì)于多重耐藥和廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，可選用的治療藥物有限，主要包括多黏菌素、替加環(huán)素、碳青霉烯類抗生素等。但這些藥物的臨床效果和安全性仍有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。因此，加強(qiáng)對(duì)該菌的監(jiān)測和防控，合理使用抗生素，開發(fā)新型抗菌藥物和聯(lián)合治療方案是當(dāng)前迫切需要解決的問題。

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