與典同行|質(zhì)譜成像助力藥物研究進(jìn)入“空間組學(xué)”時代

2025版藥典將于10月1日正式實施，新版藥典在四部 《0431 質(zhì)譜法》“進(jìn)樣系統(tǒng)”中首次納入質(zhì)譜成像技術(shù)，提出采用基質(zhì)輔助激光解吸離子源（MALDI）或解吸電噴霧離子源（DESI）等接口，構(gòu)建待測藥物成分的質(zhì)譜成像圖，標(biāo)志著質(zhì)譜成像技術(shù)正式邁入藥物研究的“標(biāo)準(zhǔn)化”時代，也為相關(guān)疾病臨床應(yīng)用按下 “加速鍵”。

質(zhì)譜成像技術(shù)憑借對植物、動物等不同樣本區(qū)域以及單細(xì)胞水平的化合物分子進(jìn)行精確的定性、定量和定位，在藥物領(lǐng)域已取得顯著研究成果。賽默飛作為科學(xué)儀器領(lǐng)導(dǎo)者，深耕質(zhì)譜技術(shù)及解決方案，可提供MALDI-Orbitrap和 DESI-Orbitrap質(zhì)譜成像整體解決方案，廣泛應(yīng)用于精確定位藥物組織分布、可視化藥物代謝過程、追蹤藥物遞送等研究，在中藥、化藥、生物藥等領(lǐng)域多個維度研究積累了大量應(yīng)用案例。

AP SMALDI-Orbitrap & AFADESI-Orbitrap質(zhì)譜成像系統(tǒng)

質(zhì)譜成像助力中藥研究的多維突破

近年來，質(zhì)譜成像技術(shù)在中藥研究領(lǐng)域持續(xù)升溫，應(yīng)用場景不斷拓展。從早期聚焦中藥品質(zhì)研究，深入到藥理學(xué)和合成途徑，再到藥效機制，質(zhì)譜成像正為中藥天然產(chǎn)物研究開辟全新視角。

中藥品質(zhì)研究：精準(zhǔn)鑒別藥材差異

研究人員借助 AP SMALDI-Orbitrap平臺，成功區(qū)分形態(tài)極為相似的芍藥和牡丹根[1]。通過質(zhì)譜成像技術(shù)，結(jié)合多種基質(zhì)和Orbitrap正負(fù)離子檢測模式，不僅清晰呈現(xiàn)芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷兩種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體在組織中的分布差異，更為中藥材的精準(zhǔn)鑒定和質(zhì)量把控提供了創(chuàng)新手段 。

圖1 牡丹和芍藥根活性成分結(jié)構(gòu)鑒定

（點擊查看大圖）

中藥藥理學(xué)研究：結(jié)合生物活性成分評價兩種葛根

P. thomsonii 和P. lobata作為兩種藥用葛根屬， 已被中國藥典收錄，然而它們的治療效果不同[2]。研究采用AFADESI-Orbitrap質(zhì)譜成像等技術(shù)，結(jié)合生物活性分析，全面解釋了兩種葛根代謝物的差異，包括不同部位的分布、鑒定、定量及生物活性，評估藥理學(xué)特性，闡明了兩種葛根不同療效的關(guān)鍵。

圖2 （A） P. thomsonii和P. lobata中糖類質(zhì)譜成像圖；（B）P. thomsonii和P. lobata中異黃酮質(zhì)譜成像圖（點擊查看大圖）

中藥藥效機制研究：解析黃葵膠囊護(hù)腎機制

本研究以 db/db 小鼠為模型，通過質(zhì)譜成像空間代謝組學(xué)技術(shù)，系統(tǒng)評估黃葵膠囊（HKC）對 2 型糖尿病腎?。═2DN）的治療效果，并深入挖掘其核心通路以確定腎臟保護(hù)機制[3]。結(jié)果表明HKC顯著改善2型糖尿病，AP SMALDI-Orbitrap質(zhì)譜成像平臺定位了核心生物標(biāo)志物，并揭示了其在腎臟組織中的獨特空間分布信息。研究明確了視黃醇代謝和鞘脂代謝等關(guān)鍵通路在藥效發(fā)揮中的重要作用，為中藥藥效機制研究提供了創(chuàng)新范式。

圖3  HCK對T2DN db/db小鼠視黃醇代謝和鞘脂代謝途徑中關(guān)鍵蛋白表達(dá)的影響（點擊查看大圖）

質(zhì)譜成像加速化藥研發(fā)進(jìn)程

在化學(xué)藥物研發(fā)領(lǐng)域，質(zhì)譜技術(shù)的革新對推動藥物療效提升、加速研發(fā)進(jìn)程起著至關(guān)重要的作用。高分辨率 AP SMALDI-Orbitrap質(zhì)譜成像平臺憑借其獨特優(yōu)勢，在抗結(jié)核藥物方法開發(fā)、方法優(yōu)化到臨床應(yīng)用的研發(fā)全流程，展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用潛力，為該領(lǐng)域帶來了全新的研究思路與洞見。以下將通過拜羅伊特大學(xué)Andreas Römpp課題組三篇文章，詳細(xì)闡述這一平臺技術(shù)在抗結(jié)核藥物研發(fā)不同階段的應(yīng)用。

方法開發(fā)：搭建抗結(jié)核藥物質(zhì)譜成像的基石

課題組率先將高分辨AP SMALDI-Orbitrap質(zhì)譜成像技術(shù)融入抗結(jié)核藥物研發(fā)，實現(xiàn)吡嗪酰胺、利福平等一線及二線藥物的可視化分析[4]。通過精準(zhǔn)識別藥物特征離子峰，構(gòu)建從樣本制備到結(jié)果分析的完整工作流程，成功應(yīng)用于小鼠臨床前研究，顯著縮短藥物篩選周期，降低研發(fā)成本。

圖4 抗結(jié)核藥物AP SMALDI-Orbitrap檢測的方法開發(fā)（點擊查看大圖）

方法優(yōu)化：深挖藥物滲透潛能

針對藥物病灶滲透難題，研究人員依托 IL - 13tg 小鼠病理模型，運用高分辨率 AP SMALDI-Orbitrap成像質(zhì)譜平臺，優(yōu)化成像參數(shù)提升分辨率與靈敏度[5]。同時，創(chuàng)新開發(fā)藥物滲透分析工具，精準(zhǔn)繪制藥物滲透曲線，直觀呈現(xiàn)不同藥物及給藥方案下的滲透差異，為劑型優(yōu)化與給藥方案設(shè)計提供科學(xué)指引。

圖5 抗結(jié)核藥物AP SMALDI-Orbitrap檢測的方法優(yōu)化（點擊查看大圖）

臨床應(yīng)用：照亮藥物作用路徑

借助 AP SMALDI-Orbitrap 平臺，以10μm高空間分辨率監(jiān)測小鼠壞死性肉芽腫中臨床階段藥物BTZ-043的動態(tài)分布，清晰捕捉藥物在病灶內(nèi)的濃度變化過程[6]。這一成果不僅揭示藥物作用機制，為結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供依據(jù)，更展現(xiàn)該技術(shù)在藥物研發(fā)與疾病研究領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用前景。

圖6 臨床階段抗結(jié)核藥物BTZ-043在壞死性肉芽腫中的有效滲透和積累（點擊查看大圖）

醫(yī)藥研究進(jìn)入空間組學(xué)時代

質(zhì)譜成像技術(shù)除了助力中藥和化藥臨床前研究、中藥品質(zhì)及藥物發(fā)現(xiàn)外，在生物藥領(lǐng)域，質(zhì)譜成像技術(shù)在藥物有效性和安全性評價、藥物組織分布研究、可視化藥物代謝過程、藥物遞送等研究中發(fā)揮重要作用，為藥物研發(fā)提供關(guān)鍵參考信息。

在 2025 版《中國藥典》的引領(lǐng)下，質(zhì)譜成像技術(shù)已然成為藥物研究的關(guān)鍵技術(shù)之一。隨著該技術(shù)的不斷迭代升級，將解鎖更多藥物研發(fā)新可能，助力醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展！

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參考文獻(xiàn)：

[1]  Li B, Ge J, Liu W, et al. Unveiling spatial metabolome of Paeonia suffruticosa and Paeonia lactiflora roots using MALDI MS imaging[J]. New Phytologist, 2021, 231(2): 892-902.

[2]  Guo N, Fang ZhY, Z QC, et al. Spatially resolved metabolomics combined with bioactivity analyses to evaluate the pharmacological properties of two Radix Puerariae species [J]. Ethnopharmacology, 2023, 313: 116546.  

[3]  Han J, Li P, Sun H, et al. Integrated metabolomics and mass spectrometry imaging analysis reveal the efficacy and mechanism of Huangkui capsule on type 2 diabetic nephropathy[J]. Phytomedicine, 2025, 138: 156397.

[4]  Treu A, Kokesch-Himmelreich J, Walter K, et al. Integrating high-resolution MALDI imaging into the development pipeline of anti-tuberculosis drugs[J]. Journal of the American Society for Mass Spectrometry, 2020, 31(11): 2277-2286.

[5]  Kokesch-Himmelreich J, Treu A, Race A M, et al. Do anti-tuberculosis drugs reach their target?─ high-resolution matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging provides information on drug penetration into necrotic granulomas[J]. Analytical Chemistry, 2022, 94(14): 5483-5492.

[6] Römpp A, Treu A, Kokesch-Himmelreich J, et al. The clinical-stage drug BTZ-043 accumulates in murine tuberculosis lesions and efficiently acts against Mycobacterium tuberculosis[J]. Nature Communications, 2025, 16(1): 826.

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