兩項中國學者研究解析關(guān)鍵通路的新功能

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　　Hippo信號轉(zhuǎn)導通路是幾年前發(fā)現(xiàn)的一個信號轉(zhuǎn)導通路。研究發(fā)現(xiàn)Hippo信號通路是參與調(diào)控器官大小發(fā)育的關(guān)鍵信號通路，這一觀點首先在果蠅中被發(fā)現(xiàn)……
        Hippo信號轉(zhuǎn)導通路是幾年前發(fā)現(xiàn)的一個信號轉(zhuǎn)導通路。研究發(fā)現(xiàn)Hippo信號通路是參與調(diào)控器官大小發(fā)育的關(guān)鍵信號通路，這一觀點首先在果蠅中被發(fā)現(xiàn)，后來的研究發(fā)現(xiàn)在哺乳動物的發(fā)育過程中Hippo有相同的功能。近年來越來越多的證據(jù)表明，這條信號通路還調(diào)控干細胞自我更新及組織再生，特別是與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。因而這一通路的研究不但是發(fā)育生物學的重要課題，而且對人類疾病的治療具有指導意義。
        近期兩項研究分別在干細胞調(diào)控，以及對癌癥的抑制作用方面取得了新成果，這些研究成果將進一步拓寬Hippo信號轉(zhuǎn)導通路的功能作用，也將促進多通路研究的延伸。
        在*篇文章中，研究人員揭示了染色質(zhì)重塑復(fù)合物——Brahma復(fù)合物在果蠅腸干細胞的增殖及分化中發(fā)揮*的作用，并且發(fā)現(xiàn)Hippo信號通路通過調(diào)節(jié)Brahma蛋白切割從而調(diào)控Brahma復(fù)合物在腸干細胞中的作用。
        Brahma是染色質(zhì)重塑復(fù)合物SWI/SNF（switch/sucrose non-fermentable）的催化亞單位，具有DNA依賴的ATP酶活性，并能夠通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)來影響基因的表達。
        研究人員通過一系列遺傳、分子和細胞生物學手段發(fā)現(xiàn)，Brahma在果蠅腸干細胞的增殖以及腸上皮細胞的分化過程中起重要作用，并且參與調(diào)節(jié)腸的修復(fù)再生。在進一步的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，Brahma復(fù)合物與Hippo信號通路轉(zhuǎn)錄復(fù)合物Yorkie-Scalloped相互作用，介導了Yorkie-Scalloped復(fù)合物的活性,在腸干細胞以及前體細胞中維持腸干細胞增殖能力。
        另一方面，研究人員們還發(fā)現(xiàn)，Hippo信號通路可以通過激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase3）切割Brahma蛋白，從而調(diào)節(jié)Brahma蛋白水平。
此外另一研究組還*次報道了Hippo通路通過磷酸化AMOT調(diào)節(jié)血管的生成，擴展了對Hippo抑癌通路生理功能的認識。
        Hippo信號轉(zhuǎn)導通路在器官大小調(diào)控、癌癥發(fā)生、組織再生、以及干細胞的功能上發(fā)揮重要作用。該通路的核心部分是一個由Mst1/2和Lats1/2蛋白激酶組成的激酶鏈組成。激酶的生物學功能主要由底物決定，然而，除經(jīng)典的YAP/TAZ轉(zhuǎn)錄輔激活因子以外，目前對Lats1/2下游底物的了解還非常少。
        研究人員發(fā)現(xiàn)Lats1/2激酶能夠磷酸化angiomotin（AMOT）的HXRXXS保守基序。磷酸化后能夠抑制AMOT與F-actin的直接結(jié)合，進而影響F-actin應(yīng)力纖維與粘著斑的形成。進一步研究發(fā)現(xiàn)AMOT磷酸化以后，能夠抑制血管內(nèi)皮細胞的遷移，這與細胞骨架及細胞粘著在細胞遷移中的重要作用相吻合。發(fā)育過程中的血管生成依賴于細胞的遷移。體內(nèi)研究表明AMOT磷酸化抑制斑馬魚的發(fā)育過程中的血管生成。