聲光濾波器近紅外光譜技術(shù)在制藥業(yè)監(jiān)測中的作用

聲光濾波器近紅外光譜技術(shù)在制藥業(yè)監(jiān)測中的作用

作者: P.A. Hailey - 輝瑞公司(Pfizer)*研究所

傳統(tǒng)的藥物分析幾乎全部集中在藥品制造過程的zui終產(chǎn)品。取自原料藥或藥物產(chǎn)品批次的樣品在偏遠(yuǎn)的實驗室進行分析檢測。在顯示分析結(jié)果報告之前，樣品通常通過文獻(xiàn)資料，樣品制備，分析，再次數(shù)據(jù)分析和文檔階段。該方法已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于制藥工業(yè)中，但是大大增加了生產(chǎn)周期，并不能確保制藥原料的質(zhì)量。即由于人力和時間方面的限制，這種分析不能對原料進行全部測試。有時候這樣分析需耗費比較長的時間，當(dāng)所有報告送入生產(chǎn)車間時，所分析的原料已經(jīng)用完，成為產(chǎn)品，達(dá)不到質(zhì)量控制的目的。采用傳統(tǒng)的常規(guī)方法提高檢驗水平來展示質(zhì)量保證，但是該方法于生產(chǎn)過程的事后(postmortem)分析。的確，藥物分析的本質(zhì)是不大可能與過程性能相關(guān)聯(lián)，因為樣品距陣在分析前被破壞了。制藥工業(yè)對產(chǎn)品進行檢測，驗證了生產(chǎn)過程是有效的并且在控制中。這個觀點意味著制藥工業(yè)對生產(chǎn)過程進行檢測，驗證了產(chǎn)品是有效的并且在控制中。基于測量的過程能夠顯著地改善制藥工業(yè)的質(zhì)量和成本。

推動制藥工業(yè)變革的原因

很明顯制藥工業(yè)正在經(jīng)歷一段重大變革的時期，例如增加成本和時間把從新療法推向市場，高期望的金融市場盈利，以及日益增長的需要繼續(xù)提高藥品質(zhì)量已經(jīng)導(dǎo)致大量的組織結(jié)構(gòu)的調(diào)整和/或合并。在這種不斷變化的商業(yè)環(huán)境的背景下，許多組織正在嚴(yán)格回顧研究、開發(fā)和生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品所涉及的過程。規(guī)管環(huán)境也提出了必要的變化的進一步限制。

確保藥品原材料的質(zhì)量是對各制藥廠家的一個主要的要求。有關(guān)質(zhì)量的依據(jù)通常是通過測試生產(chǎn)過程的材料來實現(xiàn)的。用于實驗室的藥物分析方法在制藥工業(yè)中的應(yīng)用日趨廣泛，但是耗時長以及生產(chǎn)周期長。分析哲學(xué)的改變和分析儀器的改善為實現(xiàn)過程控制的檢測提供了一個機會。許多其他工業(yè)部門已經(jīng)意識到了在經(jīng)濟和質(zhì)量的驅(qū)動下需要執(zhí)行過程測量的必要性。迅速變化的制藥業(yè)及其規(guī)管環(huán)境朝著過程檢測分析發(fā)展，近紅外光譜分析技術(shù)在新的測試模式中起著主要作用。

近紅外光譜分析技術(shù)在新的測試模式中的作用

首先，應(yīng)該記住，近紅外只不過是電磁頻譜的一個小區(qū)域和提供了一個可能的過程分析測量方法的選擇。因此，至關(guān)重要的是在線測量的解決方案應(yīng)該是問題導(dǎo)向，而不是技術(shù)導(dǎo)向。不過，由于大量的樣品描述選項，近紅外光譜分析技術(shù)確實顯著優(yōu)于其他一些分析技術(shù)。近紅外光譜區(qū)的吸光度源自于基本的中紅外吸收光譜。該光譜區(qū)主要是由分子的組頻(combinations)和倍頻(overtones)振動產(chǎn)生的吸收光譜區(qū)，其諧波和組合頻率發(fā)生率低，從而使組合和色彩比中紅外吸收光譜弱。事實上，這種吸收強度弱是近紅外光譜分析技術(shù)的一個*的特點，該技術(shù)可對樣品無需預(yù)處理可直接進行分析測量。另外，近紅外光譜區(qū)對化學(xué)和物理效果敏感，包含豐富的結(jié)構(gòu)和含氫基團的振動組成信息，適合用于碳?xì)溆袡C物質(zhì)的組成與性質(zhì)測量。因此，近紅外光譜分析技術(shù)特別適用于在線分析檢測。

近紅外光譜分析技術(shù)的競爭介紹

當(dāng)然，近紅外光譜分析技術(shù)存在著大量內(nèi)部和外部的挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)必須被克服以實現(xiàn)近紅外光譜分析技術(shù)的全部潛力。內(nèi)部有相當(dāng)數(shù)量的哲學(xué)的變化。從其zui簡單的水平上看，近紅外光譜分析方法是一種不可分離的技術(shù)。該技術(shù)通常在光譜數(shù)據(jù)中獲得有用信息之前，通常需要某種形式的光譜數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理方法。這些用來獲取一定數(shù)量的樣品光譜數(shù)據(jù)的統(tǒng)計處理方法被稱為化學(xué)用化學(xué)計量學(xué)分析方法，該方法往往帶來一些困難，因為絕大多數(shù)制藥分析是用來處理單變量數(shù)據(jù)。然而分析近紅外光譜數(shù)據(jù)的化學(xué)計量學(xué)的應(yīng)用幾乎全部是多元性的，因此，從單變量過渡到多變量分析提出了一個初步的障礙。

對外方面，有關(guān)監(jiān)管部門仍在發(fā)展近紅外和化學(xué)計量學(xué)領(lǐng)域的了解和其專業(yè)知識，并與業(yè)界一起努力地克服驗證問題。但是由于缺乏近紅外和藥物分析領(lǐng)域的學(xué)術(shù)專家，這種情況被妨礙，所以需要更多的學(xué)術(shù)研究來進一步建立對該技術(shù)的信心。

其他的大多數(shù)光譜技術(shù)是良好的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究的資源，但是近紅外光譜技術(shù)有點象學(xué)術(shù)界的孤兒技術(shù)(獨立的分析技術(shù))。各工業(yè)領(lǐng)域和儀器廠商應(yīng)該積極尋求解決方案來解決這個問題。

Figure 1. 藥品輔料的近紅外光譜

光纖探頭的設(shè)計在不斷更新和提高，但某些領(lǐng)域，如反應(yīng)監(jiān)測需要特別注意。光纖探頭通過對粘滯漿液監(jiān)測清澈液體的能力有待證明。數(shù)據(jù)可移植性是一個用了采用近紅外光譜分析技術(shù)的常見問題，然而，這可能是一個取決于有關(guān)方法范圍的簡單練習(xí)。簡單區(qū)分不同材料提出了一個比區(qū)分限定的密切關(guān)材料的簡單的問題。大量化學(xué)計量學(xué)算法可以被使用，但這些方法主要來自學(xué)術(shù)界。發(fā)展建立在各項性能長期穩(wěn)定的近紅外光譜儀和功能齊全的化學(xué)計量學(xué)方法以及準(zhǔn)確并適用范圍足夠?qū)挼哪Ｐ偷脑瓌t上的可靠的數(shù)據(jù)庫傳輸方法，屬于儀器制造商的職權(quán)范圍。即在購買儀器時一定要對廠家提供模型與情況有詳細(xì)了解，特別避免個別商家為推銷儀器所做的過度宣傳的不良誘導(dǎo)。

該技術(shù)的監(jiān)管驗收開始增長，但這在很大程度上是根據(jù)不同的情況進行具體分析，并且目前存在著沒有一致的根本問題的驗證方法的問題。典型的近紅外驗證分析方法與廣泛接受的藥典驗證指導(dǎo)原則相似，主要基于分離技術(shù)。因此，一些驗證標(biāo)準(zhǔn)可能或不可能適用于近紅外光譜分析。此外，近紅外光譜分析方法，是需要參考數(shù)據(jù)或主要方法(1)的支持。zui終，可能不需要這種支持方法，但在短期內(nèi)將會被正在尋求快速的藥物分析的制藥工業(yè)所接受。除了這一點，業(yè)界還需要考慮到用于新化學(xué)成分(NCE)和商業(yè)產(chǎn)品的近紅外光譜分析技術(shù)的申請策略。總之，該技術(shù)具有巨大的潛力，但成功的障礙仍然存在。

Figure 2. 智能原料鑒定

近紅外光譜分析技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用

藥品生產(chǎn)是指將原料加工制成能夠供醫(yī)療使用的藥品的過程。藥品生產(chǎn)的過程通?？煞譃樵纤幧a(chǎn)階段和將原料藥制成一定劑型的zui終包裝制劑生產(chǎn)階段。在整個過程中，在實驗室進行測試，以確保產(chǎn)品規(guī)格。然而，操作簡便、快速、無損檢測等特點使得近紅外光譜分析技術(shù)特別適宜于在線制藥過程控制分析。

藥品輔料的在線測試⁽¹⁾

在開始生產(chǎn)制造藥品時，需要確定正確的原料和用于制劑配方中的藥用輔料等級。藥用輔料的檢測通常涉及到費力的化學(xué)鑒定，這不是一個真正的原料的質(zhì)量指標(biāo)。對物理和化學(xué)參數(shù)敏感的近紅外光譜分析技術(shù)在藥品工業(yè)已成為一種強有力的藥品輔料的在線檢測和質(zhì)量保證方法。

圖1所示為各種輔料的典型的近紅外光譜。一個合適的文本光譜數(shù)據(jù)庫可用來快速識別藥品輔料并并經(jīng)優(yōu)化、驗證得到合格的輔料。近紅外光譜分析技術(shù)對樣品的物理和化學(xué)特性的變化均反映敏感，這種檢測材料的文本方面的能力可以作為生產(chǎn)制造過程中一項預(yù)測輔料性能的重要度量指標(biāo)，如輔料混合均勻性操作過程。

將這種"質(zhì)量"檢驗與"智能"生產(chǎn)過程相結(jié)合可以保證生產(chǎn)操作成功，確保用于生產(chǎn)中的正確材料符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。使用近紅外光譜的"文本"信息為交付和配藥測試提供了寶貴的測量方法。結(jié)合條形碼閱讀器、過秤臺及電子批數(shù)據(jù)文檔，一個真正的智能系統(tǒng)可以被開發(fā)利用。采用智能輔料識別系統(tǒng)的概念顯示在圖2示意圖中。

混合操作^(2,3)

通常在原粉制劑生產(chǎn)過程的下一個階段是將活性組分與藥品輔料進行均勻混合操作。該操作可以在很多種方式下運用各種各樣的混合罐容器進行，但就討論而言，非凝聚性粉末將被考慮。通常一個混合罐裝滿配方物料，并在一定時間內(nèi)進行混合。在固定時間段結(jié)束時，該混合罐通常利用液相色譜法進行采樣分析來測定配方混料的均勻性和活性成分的效力。這種暫時的用于混合操作的方法不考慮任何質(zhì)量測量。目前使用一種如圖3所示的在線測量方法來檢測藥品質(zhì)量，這種方法對混合過程有深入的認(rèn)識和了解。

Figure 3. 從制藥混合過程中采集的在線近紅外光譜數(shù)據(jù)示意圖

儀臺配置光纖探頭的近紅外光譜儀直接安裝在混料機上，近紅外光譜儀隨混料機一起轉(zhuǎn)動，通過藍(lán)寶石視窗對混料的均勻度進行在線實時的檢測分析。實時獲取近紅外光譜，并利用合適的數(shù)據(jù)預(yù)處理和化學(xué)計量學(xué)分析法進行混料均勻性分析，通過在線觀察近紅外光譜分析的均勻度趨勢線，可以實時知道混料的均勻度情況。

圖4所示從一個制藥混合過程實時獲取的近紅外光譜?？梢钥闯觯摴庾V開始聚集，并相互覆蓋。該光譜經(jīng)過預(yù)處理，進行化學(xué)計量學(xué)分析以測定光譜數(shù)據(jù)的均質(zhì)性。

Figure 4. 從制藥混合過程中采集的近紅外光譜數(shù)據(jù)

圖5所示為確定混合終點。

Figure 5. 混合均勻的劃分

發(fā)展控制限度的方法是多種多樣的，這些方法可用于開發(fā)"智能"生產(chǎn)混料機。"智能"生產(chǎn)混料機在軟件控制下進行操作，并響應(yīng)實時光譜數(shù)據(jù)。在更廣泛的明確的測試策略范圍內(nèi)，使用這樣的系統(tǒng)為參數(shù)發(fā)布項目提出了的一些有趣的機會。

定量分析也是可能的，允許生產(chǎn)繼續(xù)進行直接進入新階段。一個可能的論點是穩(wěn)定的混合過程不需要實時監(jiān)控，但采取這種觀點將錯過了總體目標(biāo)或?qū)崟r測量，即參數(shù)發(fā)布。例如，如果該混合進行實時監(jiān)測，并顯示出在規(guī)格范圍內(nèi)，那末在混合階段所采取的檢測有助于實現(xiàn)只根據(jù)重量基位推出zui終的藥物產(chǎn)品。

原料藥生產(chǎn)中的應(yīng)用范圍包括從物理現(xiàn)象的檢測，如多態(tài)轉(zhuǎn)化，干燥，降水到通過對共價鍵形成的反應(yīng)的監(jiān)測。反應(yīng)過程的監(jiān)測提出了進一步的優(yōu)勢，它可以被用來執(zhí)行在單一反應(yīng)容器中"多種"檢測。雖然使用近紅外光譜進行藥物測試的真正優(yōu)勢是作為全面衡量辦法的一部分來實現(xiàn)，但是近紅外光譜分析測定技術(shù)可以利用反射光譜法或者透射光譜法對藥品進行檢測分析。

zui后，近紅外光譜法成為自身zui終的解決方法。近紅外光譜方法的發(fā)展不應(yīng)該受技術(shù)驅(qū)動，而是受需要驅(qū)動。為了說明這一點，用近紅外光譜分析檢測法代替中紅外光譜識別法對制藥分析沒有太大的優(yōu)勢。近紅外光譜分析法無需樣品制備及用于近紅外光譜分析的分類算法，毫無疑問是比中紅外分析法更嚴(yán)格，但它不會獲得這項技術(shù)必須提供的量子收益。事實上，當(dāng)可以得到一個具有良好工作性能的中紅外光譜儀時，接收地點可能不會太熱衷于另購昂貴的儀器。另一方面，如果一個單一的測量可用于取代多種方法，例如編號，化驗和多態(tài)的形式，那么這提出了一個較為吸引人的選擇。

因此，作為高新分析測試技術(shù)的近紅外光譜分析技術(shù)應(yīng)被視為提供比簡單地把現(xiàn)有測試模式中的老技術(shù)改革發(fā)展為新技術(shù)的更大的技術(shù)優(yōu)勢。

智能化生產(chǎn)過程 - 系統(tǒng)或生產(chǎn)操作與實時生成的分析數(shù)據(jù)響應(yīng)

智能化生產(chǎn)過程是一個系統(tǒng)或生產(chǎn)操作與實時生成的分析數(shù)據(jù)響應(yīng)。這個系統(tǒng)還具有內(nèi)置的"人工智能"，可作出是否繼續(xù)制造運作的決定。這個概念已經(jīng)討論過了。美國FDA的Layloff博士曾預(yù)言:“生產(chǎn)過程將自動化并用化學(xué)計量法控制，例如攪拌機?！彼ㄗh，zui終的產(chǎn)品發(fā)布測試將包括“就硬度和明顯的顆粒大小來看，基本上因為所有其他的控制措施將保證每一個藥品成分可以被正確地混合。”⁽⁴⁾ 利用參數(shù)發(fā)布的概念在同一文章中進一步探討。在文章中Layloff博士提出:“設(shè)想一個只有少數(shù)人使用的高度自動化的實驗室設(shè)施對‘主要定位’化學(xué)計量設(shè)備，進料和過程材料進行分析?！?/SPAN>⁽⁴⁾

參數(shù)發(fā)布的發(fā)展依賴于明確的測試策略。測試策略的重要性:在整個過程，特別是在關(guān)鍵的生產(chǎn)運作中，測試策略的重要性在于它可以提供有關(guān)進程的性能信息。貫穿整個生產(chǎn)過程的測量開始建立一個“進程指紋”以及測量在原料階段的影響可能會提供有關(guān)zui終藥物產(chǎn)品如何“過程”的預(yù)測信息。這些測量可以提供生產(chǎn)過程中封閉循環(huán)的的反饋以及保證整體產(chǎn)品的質(zhì)量是貫穿整個生產(chǎn)階段所有的測量總結(jié)。這一概念顯示在示意圖6中。實現(xiàn)參數(shù)發(fā)布的目標(biāo)只能在一個明確的測試策略框架中實現(xiàn)。

近紅外光譜法顯然在任何測試策略中起著重要作用。如果對Layloff博士未來的展望得以實現(xiàn)⁽¹⁾，那末分析實驗室的功能將在未來幾年有極大的改變。

Figure 6. 對藥品制造中近紅外光譜測量策略

結(jié)論與應(yīng)用前景

近紅外光譜技術(shù)已經(jīng)日常使用于許多制藥公司，但該技術(shù)的真正潛力尚未被充分認(rèn)識和理解。如果該技術(shù)能夠被應(yīng)用得當(dāng)，將會存在一個提高質(zhì)量和節(jié)約成本的機會。這需要一個將提供內(nèi)部和外部兩方面挑戰(zhàn)新的思維方式和認(rèn)識。利用近紅外光譜法來協(xié)助對參數(shù)發(fā)布的前景展望，事實上基于過程控制測量，這個方法可能已經(jīng)公開發(fā)布產(chǎn)品，正如在英國石油公司(BP)所描述:“在適當(dāng)情況下，參數(shù)發(fā)布需要符合藥典?！?/SPAN>⁽⁵⁾ 如果近紅外光譜分析技術(shù)可以在工業(yè)中被廣泛使用，并且能夠獲得進一步的監(jiān)管驗收，那么藥劑分析師的作用可能會在未來10年中有顯著的改變，近紅外光譜法將是運用于整個工業(yè)的主要技術(shù)。

參考文獻(xiàn)

1. Management Forum, Near Infrared Spectroscopy for pharmaceuticals - 7th December 1995
2. P.A. Hailey, P. Doherty, P. Tapsell, T. Oliver and P.K. Aldrige, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis - March 1996
3. F. Cuesta Sanchez, J. Torl, B. Van den Bogaert, D.L. Massart, S.S. Dive and P.A. Hailey, Fresnius J Anal Chem, 352, 771*778 (1995)
4. Quality Control Report, The Gold Sheet, Vol 28, No. 7 July 1994
5. British Pharmacopoeia, Vol 1, General Notices, p4, (1993), HMSO