人類胚胎培養(yǎng)研究挑戰(zhàn)倫理學(xué)原則

當(dāng)一些癌癥藥物和免疫療法配對時，可能會更好地發(fā)揮作用。圖片來源：Margaret Oechsli
這并不只是將藥物碾碎放在一起。這個領(lǐng)域正在迅猛發(fā)展。
在癌癥研究中，沒有哪項成功比大量減少兒童白血病導(dǎo)致的死亡人數(shù)更能引發(fā)人們的崇敬。從上世紀(jì)60年代到本世紀(jì)，研究人員使從急性淋巴細(xì)胞白血病中幸存下來的兒童占比從約10%提高到90%左右。
不過，有時會被忽視的一點是，對抗這種zui常見兒童癌癥所取得的顯著進步并非通過新藥物或新技術(shù)的發(fā)明，而是通過手頭上可用工具的重新評估實現(xiàn)的：對來自不同藥物的相對獲益進行堅持不懈的分析，并就如何地以聯(lián)合療法的形式共同應(yīng)用它們謹(jǐn)慎地制定策略。
“這并不只是將藥物碾碎放在一起。”美國紐約紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心醫(yī)療腫瘤學(xué)家Jedd Wolchok表示，“它事關(guān)理解其中的機制并且弄清楚應(yīng)當(dāng)何時給予何種藥物。”
這一經(jīng)驗在如今的癌癥研究中有著特別的意義。一種新型免疫療法——使身體免疫系統(tǒng)對抗癌變細(xì)胞——正再次引發(fā)關(guān)于聯(lián)合療法的希望。被稱為檢查點抑制劑的藥物被獨自應(yīng)用時，便已在醫(yī)學(xué)界產(chǎn)生極大的興奮。如今，已有大量試驗將這些增強免疫力的藥物相互混合起來，或者將其同放射、化學(xué)療法、對抗癌癥的病毒以及細(xì)胞療法混在一起。“這個領(lǐng)域正在迅猛發(fā)展。”在斯坦福大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)兒科癌癥免疫療法項目的Crystal Mackall表示。
進軍免疫療法領(lǐng)域
1996年，如今在得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心工作的免疫學(xué)家James Allison證實，斷開一種被稱為CTLA-4的檢查點蛋白能幫助小鼠對抗腫瘤。此項發(fā)現(xiàn)表明，有一種辦法能重新調(diào)動T細(xì)胞（免疫系統(tǒng)對抗癌癥的武器）的活性并且打敗癌癥。
2011年，美國食品和*（FDA）批準(zhǔn)了*檢查點抑制劑—— 一種名為易普利姆瑪、可抑制CTLA-4的藥物，以治療晚期黑色素瘤。由此帶來的改善并不大：約20%的病人因易普利姆瑪受益，生存增益平均不到4個月。不過，一小部分藥物服用者在開始治療的10年后仍然健在。這同大部分新的抗癌藥物形成鮮明對比，因為后者通常在短期內(nèi)令更多患者受益，但不會產(chǎn)生持久的反應(yīng)。
易普利姆瑪在進入臨床試驗的一大批檢查點抑制劑中處于地位。該藥物的研發(fā)者紐約百時美施貴寶公司隨后獲得對另一種藥物——納武單抗的批準(zhǔn)。該藥物可抑制PD-1蛋白。諸多其他公司也紛紛進軍免疫療法領(lǐng)域，正如來自加州大學(xué)洛杉磯分校的Edward Garon等學(xué)術(shù)界人士所做的那樣。“我們的研究組非常高興轉(zhuǎn)向這一領(lǐng)域。”在2012年開始關(guān)注檢查點抑制劑的Garon表示，“很明顯，這將產(chǎn)生巨大的影響。”
不過，即便是檢查點抑制劑家族在快速擴展，這些藥物也遇到了令人沮喪的相同障礙：僅有少數(shù)病人經(jīng)歷了持久的病情緩解。諸如前列腺或胰腺的一些癌癥，即便對藥物有所反應(yīng)，效果也很差。
進一步的研究提出了可能的解釋：很多對這些藥物反應(yīng)不佳的人也開始了治療。用專業(yè)術(shù)語來說，就是他們體內(nèi)的腫瘤沒有發(fā)炎。研究人員推斷，如果他們能首先激起T細(xì)胞的這種反應(yīng)，并且將細(xì)胞召集到腫瘤邊緣，便有可能利用檢查點抑制劑獲得更好的結(jié)果。
意識到這一點后，競相測試藥物組合的熱潮開始到來。放射和一些化學(xué)療法能殺死足夠的腫瘤細(xì)胞，從而釋放隨后可能被免疫系統(tǒng)識別為外來細(xì)胞并對其發(fā)起攻擊的蛋白。含有這些蛋白的疫苗，能產(chǎn)生類似的效果。“在某種程度上，人們可以提出這樣的論斷，即幾乎任何藥物都能同免疫療法很好地結(jié)合在一起。”Garon說，“但很明顯，我們知道并非所有都能成功。”
組合藥物接受測試
接受測試的*組合藥物之一由兩種免疫療法——易普利姆瑪和納武單抗組成。盡管兩種藥物的目標(biāo)相同，即令T細(xì)胞靜默，但它們發(fā)揮作用的方式并不相同：CTLA-4防止T細(xì)胞的激活；PD-1的作用則是一旦這些細(xì)胞浸潤到腫瘤及其環(huán)境中，便阻攔它們。用阻攔兩種蛋白的化合物治療小鼠，也會產(chǎn)生發(fā)炎更嚴(yán)重的腫瘤。“人們有理由認(rèn)為，如果你能同時阻攔兩者，T細(xì)胞將更容易殺死腫瘤。”紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥醫(yī)院腫瘤學(xué)家Michael Postow表示。
易普利姆瑪和納武單抗能共同將晚期黑色素瘤患者的反應(yīng)率從僅使用易普利姆瑪?shù)?9%提高到58%。Postow表示，雖然和單獨利用任何一種藥物相比，該組合藥物產(chǎn)生了更加危險的副作用，但內(nèi)科醫(yī)生正在學(xué)習(xí)如何治療免疫療法帶來的反應(yīng)。
通常，在被單獨服用時，易普利姆瑪并不能幫助肺癌患者，但如今研究人員正利用納武單抗進行測試。Garon介紹說，正常情況下，他們并不用費心研究一種涉及到單獨服用并沒有效果的藥物的組合。
他同時表示，新的方法正在免疫學(xué)領(lǐng)域打下根基，但一些研究人員擔(dān)心，這項努力會被浪費。科學(xué)家還在將其他檢查點蛋白如TIM-3 和LAG-3的抑制劑同阻攔PD-1的檢查點抑制劑結(jié)合進行測試。
研究人員長期追尋但被臨床試驗中的反復(fù)失敗所累的癌癥疫苗或許也將迎來復(fù)興。目前，已出現(xiàn)了20多種利用檢查點抑制劑的癌癥疫苗試驗。
一些頗有前途的藥物組合已被意外獲得的臨床觀測結(jié)果發(fā)現(xiàn)。約翰斯·霍普金斯大學(xué)的研究人員開展了可改變?nèi)旧w上化學(xué)標(biāo)簽的表觀遺傳藥物試驗。他們將未對藥物產(chǎn)生反應(yīng)的少數(shù)肺癌患者轉(zhuǎn)到一項納武單抗的臨床試驗中。其中5人產(chǎn)生了反應(yīng)，這比預(yù)期的比例高很多。此項發(fā)現(xiàn)成為一項于2013年啟動、目前正在進行中的臨床試驗的“種子”。這項試驗旨在研究表觀遺傳藥物和免疫療法的組合。目前，臨床前的工作已提供了表觀遺傳藥物能影響免疫反應(yīng)的證據(jù)。
或能帶來真正的進步
Wolchok表示，這些偶然獲得的觀察結(jié)果或能帶來真正的進步。“我們趕上了一波熱潮。”不過，從這些組合中汲取zui多的經(jīng)驗將需要更加精心設(shè)計的臨床前研究，以支撐人類研究。正如對組合化學(xué)療法的關(guān)注推動了兒科白血病治療的進步，現(xiàn)有的狂熱將需要精心的謀劃，以研究療法的正確配對和時間設(shè)置。
另一類被稱為靶向治療的藥物，也從免疫療法中受到極大的推動。這些靶向帶有特定突變蛋白的藥物被擁有這些突變的患者服用時產(chǎn)生了很高的反應(yīng)率，但腫瘤經(jīng)常發(fā)展出對這些藥物的抵抗力并且卷土重來。研究人員推斷，將靶向治療和檢查點抑制劑配對，能同時產(chǎn)生高的反應(yīng)率和持久的病情緩解。
zui早出現(xiàn)的針對黑色素瘤的靶向療法之一是一種針對能驅(qū)動腫瘤生長的BRAF蛋白中特定突變的抑制劑。不過，當(dāng)實驗參與者表現(xiàn)出可能的肝臟損傷跡象時，將這種藥物同易普利姆瑪相結(jié)合的早期嘗試被放棄。沒有人受傷，但對于一些人來說，這是一個關(guān)于藥物組合會產(chǎn)生不期而至的副作用的重要提醒。“對于我們來說，這是一個很好的教訓(xùn)。”Wolchok表示，“它并不像我們想象的那么簡單。”
安德森癌癥中心癌癥研究人員Jennifer Wargo認(rèn)為，在臨床試驗期間仔細(xì)關(guān)注樣本采集，將幫助科學(xué)家及早地捕捉到毒性問題。“我們僅研究臨床終點，這是錯誤的。”Wargo說，“對于如何運行這些試驗，我們需要變得更加聰明。”
在一次試驗中，Wolchok想將免疫療法同一種靶向細(xì)胞通路的藥物結(jié)合起來。一些癌癥細(xì)胞利用該通路維持著快速分裂。該通路受到MEK蛋白的調(diào)控，而擁有這種通路中突變的惡性腫瘤，治療起來將極其困難。
不過，該通路對T細(xì)胞的發(fā)育也至關(guān)重要，因此Wolchok正致力于判定治療的恰當(dāng)時機。一種方法是利用MEK抑制劑將小鼠體內(nèi)的腫瘤靜默，并且釋放抗原。隨后，他將在加入免疫療法前等待T細(xì)胞反應(yīng)的復(fù)原。“你想要確保在關(guān)掉這一信號通路的同時，不會將免疫系統(tǒng)激活。”
Garon以樂觀的態(tài)度觀察著此類試驗，但他同時意識到，關(guān)于這些藥物組合將表現(xiàn)得多好可能存在限制。他從一種來自早些年的藥物中看到了警世故事。該藥物主要對擁有EGFR蛋白中突變的人群起作用。研究人員花費10年時間，試圖尋找能將未出現(xiàn)反應(yīng)的病人轉(zhuǎn)變成應(yīng)答者的藥物。“現(xiàn)在很清楚的是，可能并沒有此類抗原。”Garon說，“我希望我們將不會重復(fù)同一種應(yīng)答，但我們不得不非常謹(jǐn)慎地觀察獲得的數(shù)據(jù)。”