XSL0103 肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型 呼吸系統(tǒng)模型

肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型 呼吸系統(tǒng)模型

肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary hypertension，PH）是以小肺動(dòng)脈的血管增生和重構(gòu)為主要特征的一種疾 病。小肺動(dòng)脈的血管增生和重構(gòu)導(dǎo)致肺血管阻力進(jìn)行性增加，最終引起右心衰竭和死亡。

目前診斷肺動(dòng)脈高壓的標(biāo)準(zhǔn)為：海平面、靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測(cè)定平均肺動(dòng)脈壓>25 mmHg，或運(yùn) 動(dòng)狀態(tài)下平均肺動(dòng)脈壓>30 mmHg。對(duì)于PH，除了上述標(biāo)準(zhǔn)外，尚需滿足肺毛細(xì)血管嵌頓壓或左心室舒張 末壓≤15 mmHg，肺血管阻力>3 Wood單位。如無右心導(dǎo)管檢查資料，一般認(rèn)為，多普勒超聲檢查提示肺 動(dòng)脈收縮壓>40 mmHg(相當(dāng)于多普勒超聲檢查三尖瓣血流反流速率>310 m/s)也可初步診斷為PH。根據(jù)靜 息狀態(tài)下的平均肺動(dòng)脈壓水平可分為輕度PH（26～35 mmHg）、中度PH（36～45 mmHg）和重度PH （>45 mmHg）。

模型組大鼠(右)相對(duì)于對(duì)照組小鼠肺部動(dòng)脈血管HE染色對(duì)比

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇：

研究肺動(dòng)脈高壓所用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有大鼠、犬、綿羊、牛、豬等。

造模方法：

目前常用模型制作方法為慢性低氧(chronically hypoxic)法、野百合堿 (Monocrotaline,MCT)注射、分 流手術(shù)(surgical shunt)等方法，近年報(bào)道有新生內(nèi)膜產(chǎn)生的重度肺動(dòng)脈高壓模型。

野百合堿注射法：

野百合堿造肺動(dòng)脈高壓常采用雄性Wistar大鼠。原理是野百合堿的毒性損害肺動(dòng)脈致肺動(dòng)脈高壓，野 百合堿是雙咯類生物堿，在肝臟內(nèi)經(jīng)P450單氧化酶轉(zhuǎn)化后，經(jīng)由血液循環(huán)到達(dá)肺臟，可引起肺動(dòng)脈血管不 可逆性的損傷。

肺動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞被認(rèn)為是野百合堿的靶細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞損傷在肺動(dòng)脈血管重建過程中起著關(guān)鍵作 用。野百合堿誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓過程中，炎癥反應(yīng)在其發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，是一種很接近結(jié)締 組織相關(guān)肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制的動(dòng)物模型。應(yīng)用該模型對(duì)結(jié)締組織相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制以及藥物干 預(yù)進(jìn)行研究，是比較合理的選擇。

野百合堿造肺動(dòng)脈高壓模型，常使用兩種濃度的野百合堿溶液。將MCT結(jié)晶用乙醇和生理鹽水(多為 2∶8)混合液配成1%～2%溶液，大鼠按50～60 mg/kg，一次性腹腔或皮下注射，一般在給藥后2～3周， 即可形成PH，發(fā)生肺動(dòng)脈重構(gòu)。

將MCT先溶于1 mol/L濃鹽酸，加1 ml的去離子水，然后用1 mol/L的氫氧hua鈉調(diào)pH至7.4，最后加5 ml去離子水。MCT組大鼠一次性腹腔注射MCT(60 mg/kg)，3周后成功復(fù)制肺動(dòng)脈高壓模型。

有報(bào)道認(rèn)為雌激素能抑制MCT的作用，雌性鼠對(duì)MCT較不敏感，且雌激素血濃度有周期性變化，將會(huì) 影響病理模型的穩(wěn)定。此外野百合堿導(dǎo)致肺動(dòng)脈各級(jí)血管內(nèi)皮細(xì)胞廣泛、不可逆的損傷，不利于進(jìn)行干預(yù) 效果的研究。

該法操作簡(jiǎn)單、難度小、試劑易獲得、花費(fèi)較低，一般給藥后3～4周模型即可成功，且可在較短時(shí)間 內(nèi)進(jìn)行大量動(dòng)物的造模操作。單純用該法復(fù)制的肺動(dòng)脈高壓模型不能形成肺小動(dòng)脈新生內(nèi)膜。

手術(shù)分流術(shù)：

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇牛、豬、羊、兔、大鼠等動(dòng)物。

動(dòng)脈與肺動(dòng)脈間的分流

大中動(dòng)脈壓力要高于肺動(dòng)脈的壓力，在動(dòng)脈與肺動(dòng)脈間建立分流，可以有效的使體循環(huán)的血液向肺循 環(huán)內(nèi)分流，使得肺循環(huán)血液增多，達(dá)到左向右分流的目的。多數(shù)是利用豬、羊和狗等大動(dòng)物，采用左鎖骨 下動(dòng)脈與左肺動(dòng)脈、左肺動(dòng)脈分支與降主動(dòng)脈行端側(cè)吻合或者左鎖骨下動(dòng)脈與左下葉肺動(dòng)脈行端端吻合或 者在主動(dòng)脈與肺動(dòng)脈之間放置移植物行側(cè)側(cè)吻合。

對(duì)4~12周齡的豬手術(shù)行胸主動(dòng)脈與肺動(dòng)脈主干吻合術(shù)，術(shù)后經(jīng)過1~3個(gè)月發(fā)現(xiàn)4周齡豬有更加嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓，認(rèn)為該模型能夠模擬先天性心臟病的左向右分流導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓。

本類模型對(duì)先天性心臟病的左向右分流的模擬較好，目與肺動(dòng)脈高壓的病理生理情況相似。但此類模型手術(shù)血管間吻合術(shù)技術(shù)性高，難度大，創(chuàng)傷大，死亡率較高，目實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體型要求較大，成本較高

動(dòng)靜脈之間的分流

動(dòng)靜脈之間壓力差較大，在動(dòng)靜脈之間建立吻合，動(dòng)脈血分流入靜脈，致使回流入右心血液增加，右 心射入肺動(dòng)脈的血液增加，最終形成高動(dòng)力型肺動(dòng)脈高壓。常采用手術(shù)對(duì)大鼠施行腹主動(dòng)脈-下腔靜脈分 流，造成體循環(huán)之間的分流，可造成PH模型。

將兔麻醉后，采用頸部正中切口，顯露右側(cè)頸外靜脈，在頸外靜脈第yi個(gè)屬支下方結(jié)扎其遠(yuǎn)端。游離 右側(cè)頸總動(dòng)脈，近心端用小xue管夾阻斷血liu，在頸內(nèi)、外動(dòng)脈分叉處下方約0.5 cm處結(jié)扎并斜行切斷頸總 動(dòng)脈。用小血管jia阻斷頸外靜脈近心端，于頸外靜脈內(nèi)側(cè)適當(dāng)位置做一約2 mm切口，使用7-0 Prolene線 行頸動(dòng)。

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