小核酸藥物是目前發(fā)展最為迅猛的基因療法之一，將帶來“除小分子藥和抗體藥”之外的第三次制藥浪潮。小核酸藥物包括反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、信使RNA（mRNA）、適配體（aptamer）等。其中，ASO藥物是小核酸藥物領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)最早、獲批最多的藥物類別，也是該領(lǐng)域研發(fā)的重要方向之一。

一、ASO藥物作用機(jī)制

反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）指與靶基因mRNA互補(bǔ)的一段單鏈DNA或RNA序列，長度通常為15-25nt，通過堿基配對原則與其互補(bǔ)的RNA結(jié)合，可以調(diào)節(jié)靶RNA的功能。ASO的作用機(jī)制主要分為兩大類：一類是基于RNase H1-介導(dǎo)的mRNA降解機(jī)制(圖1A所示）；另一大類是基于ASO結(jié)合帶來的空間位阻，封閉mRNA關(guān)鍵區(qū)域，從而影響mRNA的成熟或者翻譯為蛋白質(zhì)（圖1B所示）。

圖1 ASO作用機(jī)制（圖片來源：Nature Reviews Drug Discovery, 2020, 19(10): 673-694）

二、ASO藥物體外代謝研究策略

和傳統(tǒng)小分子藥物一樣，在藥物臨床前研究階段，通常需要對ASO藥物進(jìn)行體外代謝研究，并提供代謝途徑及其產(chǎn)物相關(guān)信息。ASO藥物的代謝酶主要為核酸外切酶和核酸內(nèi)切酶，廣泛分布于血液和各個(gè)組織器官，一個(gè)合適的體外代謝研究體系，能夠最·大程度地預(yù)測體內(nèi)的情況，對于ASO藥物的早期篩選非常重要。表1所示為常用的ASO藥物體外代謝研究體系。

表1 ASO藥物的體外代謝研究體系

需要指出的是，在藥物研發(fā)前期只用1-2個(gè)體外代謝體系去正確預(yù)測體內(nèi)穩(wěn)定性或代謝情況是非常困難的。因此建議在早期ASO藥物篩選時(shí)進(jìn)行多體系代謝研究相互驗(yàn)證，不斷優(yōu)化試驗(yàn)方案，進(jìn)而選擇與體內(nèi)相關(guān)性最佳的體外代謝體系進(jìn)行篩選研究。

三、IPHASE相關(guān)產(chǎn)品

為滿足客戶對于ASO藥物體外代謝研究的需求，IPHASE作為體外研究生物試劑引·領(lǐng)者，憑借先進(jìn)的設(shè)備，專業(yè)的技術(shù)人員和多年研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，開發(fā)出來多種用于ASO藥物體外代謝研究的產(chǎn)品，助力廣大客戶進(jìn)行ASO藥物早期篩選研究。

IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，推出了多領(lǐng)域、多種類的高·端科研試劑，為藥物早期研發(fā)提供篩選工具，為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料、新方法和新手段，為食品、藥品、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品，望廣大科研工作者咨詢。

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