發(fā)燒背后的科學(xué)：熱原如何通過TLRs激活免疫反應(yīng)？

熱原在人體中的作用機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的過程，主要涉及單核細(xì)胞參與的免疫識(shí)別以及后續(xù)的信號傳導(dǎo)過程。

一、單核細(xì)胞參與的免疫識(shí)別

熱原通過TLRs（Toll樣受體）激活人體免疫系統(tǒng)從而引發(fā)發(fā)燒。單核細(xì)胞作為參與先天免疫的白細(xì)胞，在免疫反應(yīng)激活過程中發(fā)揮重要作用。它通過細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體（pattern-recognition receptors，PRRs）識(shí)別抗原，該受體接觸抗原后會(huì)產(chǎn)生內(nèi)源性致熱原（如細(xì)胞因子），進(jìn)而激活免疫反應(yīng)。在此過程中，細(xì)胞因子能夠直接影響下丘腦的溫度調(diào)節(jié)功能。

在免疫系統(tǒng)里，PRRs能夠識(shí)別高度保守的結(jié)構(gòu)基團(tuán)，即微生物病原體表達(dá)的PAMPs（pathogen associated molecular patterns，病原體相關(guān)分子模式）或者DAMPs（damage associated molecular patterns危險(xiǎn)相關(guān)分子模式），其中DAMPs是壞死或?yàn)l死細(xì)胞釋放的內(nèi)源性分子。

PRRs對微生物病原體的識(shí)別是啟動(dòng)炎癥等先天性免疫反應(yīng)的必要環(huán)節(jié)。單核細(xì)胞表達(dá)的Toll樣受體（TLRs）這種特殊的PRRs能夠識(shí)別熱原。而且，TLR（Toll-like receptor）家族具有多樣性，單個(gè)TLR對不同配體有特定的識(shí)別能力，例如細(xì)菌細(xì)胞壁成分可被細(xì)胞表面TLRs識(shí)別，而核酸可被細(xì)胞內(nèi)TLRs識(shí)別。這表明人類的發(fā)熱反應(yīng)不僅僅是由LPS（脂多糖）引起的，還可能由來自革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、真菌、酵母、病毒和寄生蟲等諸多物質(zhì)引發(fā)。

二、信號傳導(dǎo)過程

在熱原激活免疫系統(tǒng)過程中，相應(yīng)的PAMPs或DAMPs對TLRs的刺激會(huì)啟動(dòng)信號級聯(lián)反應(yīng)，從而引發(fā)特定的免疫反應(yīng)。通常，髓性分化蛋白88（myeloid differentiation protein 88，MyD88）作為大多數(shù)TLRs反應(yīng)級聯(lián)中的首-批反應(yīng)蛋白之一，它通過一系列磷酸化步驟和泛素化步驟，使之前形成的復(fù)合物解離，并形成新的反應(yīng)復(fù)合物。最終使得轉(zhuǎn)錄因子NF-κB從細(xì)胞質(zhì)復(fù)合物中解離出來，轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)相應(yīng)的靶基因。通過這樣一系列復(fù)雜機(jī)制，熱原影響人體的免疫反應(yīng)和體溫調(diào)節(jié)。

通過這樣一系列相互關(guān)聯(lián)、層層遞進(jìn)的機(jī)制，熱原得以對人體免疫反應(yīng)和體溫調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響。這種復(fù)雜的作用機(jī)制有助于我們從微觀角度理解人體如何應(yīng)對外來熱原的刺激，也為進(jìn)一步研究相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制以及開發(fā)針對性的治療策略提供了理論依據(jù)。