新藥研發(fā)重要靶點(diǎn)--G蛋白偶聯(lián)受體

G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs）也稱7TM受體，是最大和最重要的一類整合膜蛋白家族的統(tǒng)稱。其由一條肽鏈形成并含有七次跨膜形成的疏水跨膜區(qū)段，其N-末端位于膜外，C-末端位于膜內(nèi)。目前為止，研究顯示G蛋白偶聯(lián)受體只見于真核生物之中，而且參與了很多細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。在這些過程中，G蛋白偶聯(lián)受體能結(jié)合細(xì)胞周圍環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)并激活細(xì)胞內(nèi)的一系列信號通路，最終引起細(xì)胞狀態(tài)的改變。已知的與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合的配體包括氣味，費(fèi)洛蒙，激素，神經(jīng)遞質(zhì)，趨化因子等等。這些受體可以是小分子的糖類，脂質(zhì)，多肽，也可以是蛋白質(zhì)等生物大分子。一些特殊的G蛋白偶聯(lián)受體也可以被非化學(xué)性的刺激源激活，例如在感光細(xì)胞中的視紫紅質(zhì)可以被光所激活。與G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)的疾病為數(shù)眾多，目前以GPCRs為靶點(diǎn)的藥物幾乎占市售藥物的40%以上。

G蛋白偶聯(lián)受體可以被劃分為六個類型，分別是：A類視紫紅質(zhì)樣受體（Rhodopsin-like receptors），B類分泌素受體家族（Secretin receptor family），C 類代謝型谷氨酸受體/信息素，D類真菌交配信息素受體（Fungal mating pheromone receptors），E類環(huán)腺苷酸受體（Cyclic AMP receptors），F(xiàn)類卷曲受體。

GPCRs 的胞外區(qū)域在結(jié)合激動性信號分子(如氣味、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、趨化因子)后發(fā)生構(gòu)象變化，進(jìn)而引發(fā)跨膜螺旋的運(yùn)動，特別是第6跨膜螺旋靠近胞內(nèi)的那部分(intracellular half of TM6)往外翹起。此時激活受體的胞內(nèi)區(qū)域可招募并結(jié)合下游效應(yīng)蛋白(如G蛋白、P-arrestin等)。G蛋白α，β，γ三種亞基組成的三聚體，靜息狀態(tài)時與GDP結(jié)合．當(dāng)受體激活時GDP－αβγ復(fù)合物在Mg2+參與下，結(jié)合的GDP與胞質(zhì)中GTP交換，GTP－α與βγ分離并激活效應(yīng)器蛋白，同時配體與受體分離。α亞基本身具有GTP酶活性，促使GTP水解為GDP，在與βγ亞基形成G蛋白三聚體恢復(fù)原來的靜息狀態(tài)。有三種主要的G蛋白介導(dǎo)的信號通路，由四種通過序列的同源性差異區(qū)別開來的G蛋白亞類(Gαs、Gαi/o、Gαq/11和Gα12/13)介導(dǎo)。Gαs和Gαi/o徑的作用對象是環(huán)腺苷酸（cAMP）的生成酶——腺苷酸環(huán)化酶（AC），細(xì)胞質(zhì)內(nèi)cAMP的水平進(jìn)而可以決定各種離子通道以及絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶A (PKA)家族成員的活性。cAMP被認(rèn)為是第二信使，而PKA是第二效應(yīng)因子。Gαq/11通路的效應(yīng)因子是磷脂酶C-β (PLCβ)，它催化膜結(jié)合的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)裂解為肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)。IP3作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)膜上的IP3受體，促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，而DAG沿質(zhì)膜擴(kuò)散，可激活絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶C (PKC)結(jié)合在膜上的部分。由于PKC的許多異構(gòu)體也被細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加激活，這兩種途徑也可以相互作用，通過相同的二級效應(yīng)體PKC發(fā)出信號。升高的細(xì)胞內(nèi)Ca2+也可以結(jié)合和激活被稱為鈣調(diào)素的蛋白質(zhì)，鈣調(diào)素進(jìn)而激活Rho GTP酶,。一旦與GTP結(jié)合，Rho可以繼續(xù)激活和調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架上的各種蛋白，如Rho激酶(ROCK)。這些效應(yīng)蛋白通過上訴的環(huán)腺苷酸(cAMP)信號通路、磷脂酰肌醇信號通路和鈣離子信號通路等調(diào)節(jié)體內(nèi)生理活動。GPCRs的激活機(jī)制是理解其生理功能及相關(guān)疾病成因的必由之路，也是藥物精準(zhǔn)研發(fā)的基礎(chǔ)，并一直是該領(lǐng)域研究的核心內(nèi)容和前沿?zé)狳c(diǎn)。GPCRs 基因表達(dá)的改變和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的失調(diào)已被認(rèn)為是惡性腫瘤的標(biāo)志。細(xì)胞膜上特異性GPCRs 的異常表達(dá)可刺激細(xì)胞持續(xù)且不受調(diào)控地增殖并觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長。

新藥研發(fā)重要靶點(diǎn)--G蛋白偶聯(lián)受體

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