新版GMP解讀

新版GMP解讀《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(以下簡(jiǎn)稱新版藥品GMP)，將于2011年3月1日起施行。是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。我國(guó)自1988年*次頒布藥品GMP至今已有20多年，其間經(jīng)歷1992年和1998年兩次修訂，截至2004年6月30日，實(shí)現(xiàn)了所有原料藥和制劑均在符合藥品GMP的條件下生產(chǎn)的目標(biāo)。新版藥品GMP共14章、313條，相對(duì)于1998年修訂的藥品GMP，篇幅大量增加，被稱為“*zui嚴(yán)GMP”，現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)將給予不超過(guò)5年的過(guò)渡期。

新版藥品GMP吸收先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，按照“軟件硬件并重”的原則，貫徹質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和藥品生產(chǎn)全過(guò)程管理的理念，更加注重科學(xué)性，強(qiáng)調(diào)指導(dǎo)性和可操作性，達(dá)到了與世界衛(wèi)生組織藥品GMP的一致性，

    它的實(shí)施將進(jìn)一步有利于從源頭上把好藥品質(zhì)量安全關(guān)。

1998年修訂的藥品GMP的實(shí)施，在提升我國(guó)藥品質(zhì)量、確保公眾用藥安全方面發(fā)揮了重要的作用，取得了良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和社會(huì)的進(jìn)步，世界衛(wèi)生組織及歐美等國(guó)家和地區(qū)藥品GMP的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)得到很大的提升，新的理念和要求不斷更新和涌現(xiàn)，我國(guó)現(xiàn)行藥品GMP需要與時(shí)俱進(jìn)，以適應(yīng)藥品GMP發(fā)展趨勢(shì)，也是藥品安全自身的要求。

目前國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)約5000家左右，營(yíng)業(yè)收入不足5000萬(wàn)元的中小型企業(yè)占到70%以上。如果此次GMP技術(shù)改造投入在1500萬(wàn)元，幾乎相當(dāng)于這些企業(yè)2年-3年的凈利潤(rùn)。即使有5年的緩沖期，醫(yī)藥行業(yè)新一輪購(gòu)并大潮也將由此拉開(kāi)，雖然新版GMP對(duì)小藥企來(lái)說(shuō)很殘酷，但它將會(huì)加速制藥行業(yè)整合，長(zhǎng)期來(lái)看有利于整個(gè)制藥行業(yè)的健康發(fā)展。1998年舊版GMP曾造就一大批沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)力的小藥企停產(chǎn)，資料顯示，在2004年底造成了當(dāng)時(shí)5071家制藥企業(yè)中有1340家被迫停產(chǎn)。新版GMP的實(shí)施將淘汰1000家左右小型制藥企業(yè)。我國(guó)現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)在整體上呈現(xiàn)多、小、散、低的格局，生產(chǎn)集中度較低，自主創(chuàng)新能力不足。實(shí)施新版藥品GMP，是順應(yīng)國(guó)家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展和轉(zhuǎn)變經(jīng)濟(jì)發(fā)展方式的要求。有利于促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)資源向優(yōu)勢(shì)企業(yè)集中，淘汰落后生產(chǎn)力；有利于調(diào)整醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)，以促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)；有利于培育具有競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)，加快醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)。有利于實(shí)施優(yōu)勢(shì)品牌，對(duì)產(chǎn)品和銷售網(wǎng)絡(luò)的大型藥企提供了良好的并購(gòu)機(jī)會(huì)。

    GMP是保證產(chǎn)品質(zhì)量的根本，是藥品生產(chǎn)企業(yè)的立足之本，作為一名員工應(yīng)該遵守的藥品生產(chǎn)管理規(guī)范。 GMP是永遠(yuǎn)前進(jìn)的，只要通過(guò)驗(yàn)證證明我們所采取的措施對(duì)產(chǎn)品和環(huán)境不會(huì)造成污染、交叉污染和混淆等差錯(cuò)事故，任何措施都是可行的。當(dāng)前醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展迅速，我們應(yīng)該學(xué)習(xí)先進(jìn)的經(jīng)驗(yàn)和方法，加強(qiáng)同業(yè)交流，開(kāi)闊視野，師夷長(zhǎng)技以自強(qiáng)！

 隨著國(guó)家的GMP實(shí)施力度的不斷加大，企業(yè)也面臨著更大的挑戰(zhàn)。如何提高制藥企業(yè)員工的素質(zhì)，建立科學(xué)的理念與思維，真正促進(jìn)企業(yè)發(fā)展，已成為制藥企業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)。實(shí)施GMP關(guān)鍵在于人，一套行之有效的管理系統(tǒng)只有依靠員工的嚴(yán)格執(zhí)行才能獲得有效實(shí)施，人員素質(zhì)的提高有賴于培訓(xùn)。

　　國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局要求藥品生產(chǎn)企業(yè)結(jié)合自身實(shí)際，制定實(shí)施計(jì)劃并組織實(shí)施。同時(shí)要求各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門加強(qiáng)對(duì)企業(yè)的督促檢查和指導(dǎo)。

　　藥品GMP是通行的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理必須遵循的基本準(zhǔn)則，而我國(guó)現(xiàn)行的藥品GMP已施行達(dá)10年之久，無(wú)論在標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容上，還是在生產(chǎn)質(zhì)量管理理念上均與先進(jìn)的藥品GMP存在著一定的差距。特別是近年來(lái)，上藥品GMP還在不斷發(fā)展，WHO對(duì)其藥品GMP進(jìn)行了修訂，提高了技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；美國(guó)藥品GMP在現(xiàn)場(chǎng)檢查中又引入了風(fēng)險(xiǎn)管理理念；歐盟不斷豐富其條款內(nèi)容。與先進(jìn)的藥品GMP相比，我國(guó)現(xiàn)行藥品GMP在條款內(nèi)容上過(guò)于原則，指導(dǎo)性和可操作性不強(qiáng)；偏重于對(duì)生產(chǎn)硬件的要求，軟件管理方面的規(guī)定不夠全面、具體，缺乏完整的質(zhì)量管理體系要求等，需要與時(shí)俱進(jìn)，以適應(yīng)藥品GMP發(fā)展趨勢(shì)。
　  新版藥品GMP修訂工作從2006年就開(kāi)始啟動(dòng)。在新版藥品GMP修訂過(guò)程中，注重借鑒和吸收世界發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，并充分考慮中國(guó)國(guó)情，堅(jiān)持從實(shí)際出發(fā)，總結(jié)借鑒與適度前瞻相結(jié)合，體現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和藥品生產(chǎn)全程管理的理念。概括起來(lái)，體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

*，強(qiáng)化了管理方面的要求。
　　一是提高了對(duì)人員的要求。
　　“機(jī)構(gòu)與人員”一章明確將質(zhì)量受權(quán)人與企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人一并列為藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員，并從學(xué)歷、技術(shù)職稱、工作經(jīng)驗(yàn)等方面提高了對(duì)關(guān)鍵人員的資質(zhì)要求。比如，對(duì)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的學(xué)歷要求由現(xiàn)行的大專以上提高到本科以上，規(guī)定需要具備的相關(guān)管理經(jīng)驗(yàn)并明確了關(guān)鍵人員的職責(zé)。
　　二是明確要求企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系。
　　質(zhì)量管理體系是為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理目標(biāo)、有效開(kāi)展質(zhì)量管理活動(dòng)而建立的，是由組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)、程序、活動(dòng)和資源等構(gòu)成的完整系統(tǒng)。新版藥品GMP在“總則”中增加了對(duì)企業(yè)建立質(zhì)量管理體系的要求，以保證藥品GMP的有效執(zhí)行。

    對(duì)于質(zhì)量受權(quán)人，來(lái)自于歐盟的管理經(jīng)驗(yàn)，是企業(yè)內(nèi)部負(fù)責(zé)質(zhì)量監(jiān)督、產(chǎn)品放行的專業(yè)人員，獨(dú)立行使職責(zé)，不受企業(yè)負(fù)責(zé)人和其他人員干預(yù)。新修訂的藥品GMP提出質(zhì)量受權(quán)人概念，并將質(zhì)量受權(quán)人納入藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員。

　　國(guó)家食品藥品監(jiān)管局自2009年開(kāi)始推動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施質(zhì)量受權(quán)人制度，先后在血液制品、疫苗、基本藥物生產(chǎn)企業(yè)全面實(shí)施。新版藥品GMP將該制度予以明確，意味著所有藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)實(shí)施質(zhì)量受權(quán)人制度。由于在實(shí)踐中存在著企業(yè)主管質(zhì)量的副總、質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人的設(shè)置和職責(zé)如何劃分的不同意見(jiàn)，考慮到質(zhì)量受權(quán)人制度與企業(yè)質(zhì)量管理體系的協(xié)調(diào)關(guān)系，故新版藥品GMP對(duì)質(zhì)量受權(quán)人只明確其管理生產(chǎn)質(zhì)量的獨(dú)立地位以及相關(guān)的職責(zé)，其他具體要求將另行研究確定并以配套文件的形式另行發(fā)布。

　　三是細(xì)化了對(duì)操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理的要求。
　　為規(guī)范文件體系的管理，增加指導(dǎo)性和可操作性，新版藥品GMP分門別類對(duì)主要文件（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)和批包裝記錄等）的編寫(xiě)、復(fù)制以及發(fā)放提出了具體要求。

　　第二，提高了部分硬件要求。
　　一是調(diào)整了無(wú)菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求。
　　1998年修訂的藥品GMP，在無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境潔凈度標(biāo)準(zhǔn)方面與WHO標(biāo)準(zhǔn)（1992年修訂）存在一定的差距，藥品生產(chǎn)環(huán)境的無(wú)菌要求無(wú)法得到有效保障。為確保無(wú)菌藥品的質(zhì)量安全，新版藥品GMP在無(wú)菌藥品附錄中采用了WHO和歐盟的A、B、C、D分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級(jí)別提出了具體要求；增加了在線監(jiān)測(cè)的要求，特別對(duì)生產(chǎn)環(huán)境中的懸浮微粒的靜態(tài)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境中的微生物和表面微生物的監(jiān)測(cè)都做出了詳細(xì)的規(guī)定。
　　二是增加了對(duì)設(shè)備設(shè)施的要求。
　　對(duì)廠房設(shè)施分生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)分別提出設(shè)計(jì)和布局的要求，對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)和安裝、維護(hù)和維修、使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識(shí)、校準(zhǔn)等幾個(gè)方面也都做出具體規(guī)定。這樣無(wú)論是新建企業(yè)設(shè)計(jì)廠房還是現(xiàn)有企業(yè)改造車間，都應(yīng)當(dāng)考慮廠房布局的合理性和設(shè)備設(shè)施的匹配性。
　　第三，圍繞質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理增設(shè)了一系列新制度。
　　質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是美國(guó)FDA和歐盟都在推動(dòng)和實(shí)施的一種全新理念，新版藥品GMP引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，并相應(yīng)增加了一系列新制度，如：供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)、變更控制、偏差管理、超標(biāo)（OOS）調(diào)查、糾正和預(yù)防措施（CAPA）、持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等。這些制度分別從原輔料采購(gòu)、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的調(diào)查和糾正、上市后藥品質(zhì)量的持續(xù)監(jiān)控等方面，對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理和控制，促使生產(chǎn)企業(yè)建立相應(yīng)的制度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不安全因素，主動(dòng)防范質(zhì)量事故的發(fā)生。
　　第四，強(qiáng)調(diào)了與藥品注冊(cè)和藥品召回等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)的有效銜接。
　　藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程是對(duì)注冊(cè)審批要求的貫徹和體現(xiàn)。新版藥品GMP在多個(gè)章節(jié)中都強(qiáng)調(diào)了生產(chǎn)要求與注冊(cè)審批要求的一致性。如：企業(yè)必須按注冊(cè)批準(zhǔn)的處方和工藝進(jìn)行生產(chǎn)，按注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)，采用注冊(cè)批準(zhǔn)的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其來(lái)源也必須與注冊(cè)批準(zhǔn)一致，只有符合注冊(cè)批準(zhǔn)各項(xiàng)要求的藥品才可放行銷售等。

　　新版藥品GMP還注重了與《藥品召回管理辦法》的銜接，規(guī)定企業(yè)應(yīng)當(dāng)召回存在安全隱患的已上市藥品，同時(shí)細(xì)化了召回的管理規(guī)定，要求企業(yè)建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)，專人負(fù)責(zé)執(zhí)行召回及協(xié)調(diào)相關(guān)工作，制定書(shū)面的召回處理操作規(guī)程等。

　　新版藥品GMP包括基本要求和附錄，2月24日發(fā)布了無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品及中藥制劑5個(gè)附錄，以后還將陸續(xù)制定和發(fā)布相關(guān)附錄。

GMP的目標(biāo)是把一切標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)則化，可以通過(guò)不同的途徑達(dá)到目的。面對(duì)日益嚴(yán)峻的形勢(shì)，要想生存和發(fā)展就必須不斷地充實(shí)完善自己，使自己的思維向先進(jìn)的理念靠攏。

    GMP的精髓分割成基本原則、基本要求和基本方法來(lái)給我們做分析，不僅結(jié)合了我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)際情況，還引入了歐盟和美國(guó)FDA的GMP理念。他告誡我們不能安于現(xiàn)狀，要提升GMP水平和培養(yǎng)科學(xué)的GMP精神，使我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，理解和領(lǐng)會(huì)GMP程度的深淺是生產(chǎn)體系建立是否完好的關(guān)鍵。很多企業(yè)日?？刂齐y于實(shí)施，現(xiàn)場(chǎng)管理混亂，這是因?yàn)樵谝呀⒌纳a(chǎn)體系管理上，沒(méi)有融入GMP控制精神。

    從新版GMP體系來(lái)看，我國(guó)GMP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步化的傾向較為強(qiáng)烈，國(guó)內(nèi)新版GMP標(biāo)準(zhǔn)逐步向水平靠攏。從近期公布的文件來(lái)看，新版GMP基本框架與內(nèi)容采用歐盟GMP文本，附錄中原料藥標(biāo)準(zhǔn)等同采用，由于歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)被上*為是通行的標(biāo)準(zhǔn)，因此新版GMP的實(shí)施，對(duì)于我國(guó)GMP和通行的標(biāo)準(zhǔn)接軌，我國(guó)制藥企業(yè)的質(zhì)量管理體系與產(chǎn)品質(zhì)量為所認(rèn)可，將起著非常重要的作用。在新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)下，有利于我國(guó)原料藥生產(chǎn)企業(yè)更好更多地占領(lǐng)市場(chǎng)，對(duì)于我國(guó)制劑企業(yè)走出，加速我國(guó)制藥行業(yè)化進(jìn)程，有著一定積極意義。

新《標(biāo)準(zhǔn)》更加嚴(yán)格按照原來(lái)的標(biāo)準(zhǔn)，如果認(rèn)證檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷少于3條可以限期整改然后進(jìn)行認(rèn)證，但新《標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定，如有嚴(yán)重缺陷將不予通過(guò)認(rèn)證，新《標(biāo)準(zhǔn)》還規(guī)定未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷且一般缺陷≤20%的能夠立即改正的企業(yè)必須立即改正；不能立即改正的必須提供缺陷整改的報(bào)告及整改經(jīng)整改后才能通過(guò)藥品GMP認(rèn)證，這就意味著企業(yè)要想拿到GMP證書(shū)就必須實(shí)現(xiàn)‘*’” 。

   新版GMP解讀 新《標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定“在檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)企業(yè)隱瞞有關(guān)情況或提供虛假材料的按嚴(yán)重缺陷處理，檢查組應(yīng)調(diào)查取證詳細(xì)記錄”，在軟件管理上，新《標(biāo)準(zhǔn)》增加了“主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)對(duì)本規(guī)范的實(shí)施和產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)”，“企業(yè)負(fù)責(zé)人和各級(jí)管理人員應(yīng)定期接受藥品管理法規(guī)培訓(xùn)”，“從事藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的人員應(yīng)具有基礎(chǔ)理論知識(shí)和實(shí)際操作技能”等內(nèi)容，進(jìn)一步提高和完善了人員質(zhì)量生產(chǎn)物料和文件管理的檢查項(xiàng)目。