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翌圣生物科技（上海）股份有限公司
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翌圣生物GMP級(jí)別mRNA體外合成原料
——從模板、轉(zhuǎn)錄到修飾的專(zhuān)業(yè)解決方案
隨著生物科技的快速發(fā)展，利用RNA體外合成技術(shù)制備的mRNA苗在2020年爆發(fā)的19傳染病上產(chǎn)生了巨大的影響。很多公司如美國(guó)Moderna、德國(guó)CureVac、BioNTech等均已經(jīng)開(kāi)展了其他疾病如腫瘤、傳染病、慢性病等治療性mRNA苗和藥物開(kāi)發(fā)。
圖1. mRNA苗的示意圖及其抗原表達(dá)的機(jī)制[1]
mRNA苗開(kāi)發(fā)流程包括病原體識(shí)別、測(cè)序、mRNA體外合成和修飾、純化等操作。mRNA苗的研究制備需要多種原料來(lái)保證苗的成功開(kāi)發(fā)，翌圣生物作為國(guó)內(nèi)分子酶產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新，通過(guò)*分子酶雙向技術(shù)平臺(tái)、大規(guī)模蛋白發(fā)酵純化技術(shù)平臺(tái)，目前已成功開(kāi)發(fā)各類(lèi)分子酶相關(guān)原料的產(chǎn)品。翌圣生物提供mRN苗研究所需GMP級(jí)別原料并獲得廣大用戶的認(rèn)可。
mRNA苗的生產(chǎn)主要是通過(guò)體外合成（IVT），其過(guò)程主要是以DNA為模板加上對(duì)應(yīng)的底物和緩沖液通過(guò)體外轉(zhuǎn)錄得到。由于RNA的穩(wěn)定性較弱，因此合成后的mRNA穩(wěn)定性是必須要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。我們面臨的市場(chǎng)環(huán)境先是酶原料以進(jìn)口為主，隨時(shí)有“卡脖子"的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，在加帽類(lèi)似物方面，壁壘也限制了行業(yè)的發(fā)展；其次是國(guó)內(nèi)各種原料廠家的質(zhì)量參差不齊，沒(méi)有統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，也成為了國(guó)內(nèi)上下游企業(yè)發(fā)展的阻礙因素。
圖2. mRNA制備環(huán)節(jié)的難點(diǎn)
翌圣生物經(jīng)過(guò)匠心研發(fā)，提供一系列圍繞mRNA制備環(huán)節(jié)全套自產(chǎn)原材料，覆蓋各種酶與底物，逐一解決“卡脖子"的問(wèn)題。產(chǎn)品均經(jīng)過(guò)GMP生產(chǎn)嚴(yán)格控制，*mRNA苗生產(chǎn)所需要求。
圖3. 翌圣mRNA制備環(huán)節(jié)的原材料
我們的產(chǎn)品從mRNA制備的體外轉(zhuǎn)錄到mRNA修飾、純化的各個(gè)步驟中都有對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品解決方案，滿足客戶的不同需求。
圖4. 翌圣提供GMP級(jí)別mRNA體外合成原料
翌圣生物開(kāi)發(fā)出的高性?xún)r(jià)比的Hifair® T7 High Yield RNA Synthesis Kit高產(chǎn)量體外合成試劑盒包含一整套的RNA合成所需試劑，并配有詳細(xì)的教程。
產(chǎn)品特點(diǎn)?
• 產(chǎn)量高：2 h內(nèi)產(chǎn)生100-200 µg，單次放大反應(yīng)可產(chǎn)生mg級(jí)RNA
• 場(chǎng)景多：適用于長(zhǎng)片段和短片段RNA轉(zhuǎn)錄
• 靈活高：可獲得無(wú)標(biāo)記、標(biāo)記以及加帽的RNA
圖5. 不同目的片段的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)量
翌圣提供低殘留和高效加帽的Vaccinia Capping Enzyme（牛痘病毒加帽酶）通過(guò)在5’端加上帽子結(jié)構(gòu)進(jìn)而加強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性。
產(chǎn)品特點(diǎn)?
• 高標(biāo)準(zhǔn)：GMP工藝生產(chǎn)
• 無(wú)殘留：無(wú)核酸酶、內(nèi)毒素含量低
• 純度高：純度 >95%（SDS-PAGE）
• 比活高：~160000 U/mg (BCA)
加帽效率?
質(zhì)譜測(cè)定酶的加帽效率，并與對(duì)照品進(jìn)行對(duì)比，可以發(fā)現(xiàn)翌圣的加帽效率比較高，Cap1加帽可達(dá)100%，獲得的產(chǎn)物的純度也較高。
圖6. 酶法加帽效率：對(duì)照組（左）實(shí)驗(yàn)組Cap1（右）
在解決原材料短缺方面，翌圣生物擁有充足的產(chǎn)能，并在武漢建有占地3000平，單次發(fā)酵可達(dá)800 L的超潔凈分子酶生產(chǎn)基地（UCF.ME），并成為國(guó)內(nèi)以分子酶產(chǎn)品通過(guò)ISO 13485 : 2016質(zhì)量體系認(rèn)證的企業(yè)。
圖7. 翌圣mRNA原材料的產(chǎn)能
圖8. 翌圣分子酶產(chǎn)品通過(guò)ISO 13485 : 2016質(zhì)量體系認(rèn)證
圖9. 翌圣超潔凈分子酶（UCF.ME）生產(chǎn)基地示意圖
建立完善的質(zhì)量管理體系提供品質(zhì)更好的產(chǎn)品一直是我們努力的方向，除目前配備工業(yè)級(jí)AKTA純化與理化分析設(shè)備、百升級(jí)高密度發(fā)酵機(jī)組、萬(wàn)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)潔凈車(chē)間、自動(dòng)化生產(chǎn)線的超潔凈分子酶生產(chǎn)基地（UCF.ME）外，我們提出了更嚴(yán)格的要求，布局4500平米 “十萬(wàn)級(jí)"mRNA Tools新基地，專(zhuān)為mRNA苗原材料生產(chǎn)設(shè)計(jì)，進(jìn)一步擴(kuò)大產(chǎn)能，滿足更廣泛的生產(chǎn)需求。
• 質(zhì)量管理體系級(jí)別更高：
將按照藥品生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)建造，*符合藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)；
• 產(chǎn)能更上一層樓：
1500 L的全自動(dòng)發(fā)酵系統(tǒng)X 2；
• 產(chǎn)線更豐富：
GMP級(jí)別化學(xué)合成廠房，生產(chǎn)NTP、SAM、加帽類(lèi)似物
步驟 | 產(chǎn)品名稱(chēng) | 貨號(hào) | 規(guī)格 |
IVT | Hifair® T7 High Yield RNA Synthesis Kit | 10623ES50/60 | 50/100 T |
UCF.ME® T7 RNA Polymerase GMP-grade（50 U/μL） | 10624ES86/90/96/97 | 2.5/5/25/50 KU | |
UCF.ME® T7 RNA Polymerase GMP-grade（1 KU/μL） | 10613ES92/97/98/99 | 10/50/500/5000 KU | |
UCF.ME® Deoxyribonuclease I (DNase I) GMP-grade | 10611ES76/84/92 | 0.5/2/10 KU | |
UCF.ME® Pyrophosphatase,Inorganic GMP-grade | 10620ES10/60/80 | 10/100/1000 U | |
UCF.ME® Murine RNase inhibitor GMP-grade | 10621ES10/20/60 | 10/20/100 KU | |
NTP Set Solution (ATP, CTP, UTP, GTP, 100 mM each） | 10133ES03 | 1 Set (4 vial) | |
mRNA修飾 | UCF.ME® mRNA Vaccinia Capping Enzyme GMP-grade | 10614ES84/92/94/96 | 2/10/20/100 KU |
UCF·ME® mRNA Cap 2′-O-Methyltransferase GMP-grade | 10612ES84/92/97/98 | 2/10/50/250 KU | |
S-adenosylmethionine (SAM)（32mM） | 10619ES02/25/76 | 0.5/25/500 mL | |
GTP (100 mM) | 10132ES03 | 1 mL | |
mRNA純化 | Hieff NGS® RNA Cleaner | 12602ES03/08/56/75 | 1/5/60/450 mL |
