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在生命科學(xué)的浩瀚星空中，微小RNA（miRNA）如同一顆璀璨的星辰，以其調(diào)控作用基因表達(dá)研究的新方向。2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的揭曉，更是將這一領(lǐng)域的研究推向了新的高潮。美國科學(xué)家維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）因發(fā)現(xiàn)miRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的關(guān)鍵作用，共同榮獲了這一殊榮。
中心法則與miRNA的奧秘
DNA是遺傳物質(zhì)，是攜帶遺傳信息的載體。信息從基因的核苷酸序列中被提取出，用來指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的過程對地球上的所有生物都是相同的，分子生物學(xué)家稱之為中心法則(central dogma)。生物體的遺傳信息以密碼形式編碼在DNA分子上，表現(xiàn)為特定的核苷酸排列順序，并通過DNA的復(fù)制（replication）使遺傳信息從親代傳向子代。在后代的生長發(fā)育過程中，DNA分子中的遺傳信息轉(zhuǎn)錄（transcription）到RNA分子中（即RNA聚合酶以DNA為模板合成RNA），再由RNA翻譯（translation）生成體內(nèi)各種蛋白質(zhì)，行使特定的生物功能。此外，生物界還存在由RNA 指導(dǎo)下的DNA合成過程，即逆轉(zhuǎn)錄，這一過程發(fā)現(xiàn)于逆轉(zhuǎn)錄病毒中。通過基因轉(zhuǎn)錄和翻譯得到的蛋白質(zhì)分子可以反過來作用于DNA，調(diào)控其它基因的表達(dá)。
圖1.中心法則過程
然而，隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，RNA不僅僅作為DNA與蛋白質(zhì)之間的“信使”，還扮演著更為復(fù)雜的調(diào)控角色。miRNA，作為一類非編碼RNA，正是這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要成員。
什么是miRNA？
miRNA，即微小RNA，是一類長度通常在20~25個核苷酸左右的小型RNA分子。它們由基因組編碼產(chǎn)生，經(jīng)過一系列復(fù)雜的加工過程，最終成為具有特定功能的調(diào)控分子。miRNA的序列特異性使其能夠與目標(biāo)mRNA的3'非翻譯區(qū)（3'UTR）通過堿基互補(bǔ)配對的方式結(jié)合，從而影響目標(biāo)mRNA的穩(wěn)定性或翻譯過程，進(jìn)而調(diào)控基因的表達(dá)水平。
圖2.miRNA的加工過程
miRNA的調(diào)控作用
miRNA在生物體內(nèi)發(fā)揮著至關(guān)重要的調(diào)控作用。它們能夠參與細(xì)胞的分化、增殖、凋亡等多種生理過程，對細(xì)胞的命運(yùn)和功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。通過調(diào)控基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，miRNA能夠精細(xì)地調(diào)節(jié)生物體的發(fā)育和生理過程，確保生物體能夠適應(yīng)環(huán)境變化并維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)。此外，miRNA的異常表達(dá)與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病等。因此，miRNA不僅成為疾病診斷的重要標(biāo)志物，也為疾病治療提供了新的策略。
miRNA為疾病診斷的重要標(biāo)志物
miRNA在多種疾病的診斷中顯示出巨大潛力，特別是在癌癥領(lǐng)域。miRNA的表達(dá)模式在不同類型的癌癥中會發(fā)生顯著變化，具有高度特異性。因此，miRNA可以作為疾病診斷和分級的重要指標(biāo)。
圖3.不同癌種中miRNA的調(diào)控
肝癌
研究表明，在肝癌患者的腫瘤組織中，特定的miRNA（如miR-767-5p和miR-1180-3p）的表達(dá)水平顯著升高，顯示出強(qiáng)烈的特異性。
肺腺癌
某些miRNA（如miR-148a-5p、miR-31-5p、miR-548v和miR-550a-5p）可以用作肺腺癌患者的預(yù)后工具。
血清來源的小胞外囊泡（sEV）miRNA在良性和卵巢癌惡性鑒別方面表現(xiàn)出良好性能。
miRNA甲基化水平可作為早期胰腺癌診斷的重要生物標(biāo)記物，其敏感性和特異性甚至優(yōu)于某些傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物。
血液miRNA可作為胃癌早篩早診的標(biāo)志物。
此外，miRNA在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性判斷中也表現(xiàn)出潛力，相關(guān)產(chǎn)品如ThyGenX和ThyraMIR已納入美國醫(yī)保。研究還顯示，miRNA與神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病等也有一定的關(guān)聯(lián)，盡管這些領(lǐng)域的研究尚在早期階段。
隨著miRNA在疾病診斷領(lǐng)域的不斷發(fā)展，多個miRNA診斷試劑盒已經(jīng)獲得相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。
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GASTROClear™：由Mirxes覓瑞公司開發(fā)，以血液中的miRNA為標(biāo)志物，用于胃癌的早期篩查。該產(chǎn)品在新加坡和歐盟已獲得批準(zhǔn)，并在中國進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)。該試劑盒僅需抽取5毫升血液，即可篩查出胃癌高風(fēng)險人群，其靈敏度較高，針對I期胃癌檢測靈敏度達(dá)到87.5%。
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ThyGenX和ThyraMIR：這兩款產(chǎn)品用于甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性判斷，已納入美國醫(yī)保。
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尿液miRNA前列腺癌檢測試劑盒：由美國miR Sentinel公司推出，獲得了美國FDA的“突破性創(chuàng)新技術(shù)”認(rèn)定。
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7種微小核糖核酸(microRNA)檢測試劑盒（PCR熒光探針法）：由國家藥監(jiān)局已經(jīng)批準(zhǔn)的miRNA癌癥診斷試劑盒，為中山醫(yī)院樊嘉院士牽頭研發(fā)，用于肝癌早期診斷的試劑盒。該試劑盒已寫入臨床指南，《原發(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》指出，基于7個miRNA 的檢測試劑盒可以作為肝癌早期診斷標(biāo)志物，其診斷肝癌的敏感性和特異性分別為86.1%和76.8%，特別是對于AFP陰性肝癌的敏感性和特異性也達(dá)到了77.7%和84.5%。該試劑盒是國際肝癌miRNA檢測試劑盒。
miRNA作為新一代的疾病診斷標(biāo)志物，在癌癥及其他多種疾病的早期篩查、診斷和預(yù)后監(jiān)測中展現(xiàn)出巨大潛力。未來，miRNA療法或?qū)⒊蔀閭€性化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，助力實(shí)現(xiàn)疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療。
miRNA成為疾病治療新策略
miRNA作為疾病治療的新策略，當(dāng)前小核酸藥物的開發(fā)，是生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。小核酸藥物是指能利用siRNA、miRNA及反義核酸（ASO）等核酸小分子特異性地沉默疾病基因的表達(dá)，以治愈特定疾病的藥物。小核酸藥物主要分為siRNA、miRNA、ASO、小激活RNA（saRNA）、核酸適配體（aptamer）、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）碎片、抗體核酸偶聯(lián)藥物（ARC）等。與傳統(tǒng)的藥物相比，小核酸藥物具有針對性強(qiáng)、副作用小、適用范圍廣等優(yōu)勢。它們的作用機(jī)理涉及精細(xì)地調(diào)節(jié)或沉默疾病相關(guān)基因的表達(dá)，從而阻斷疾病的發(fā)展過程。這種從根源上治療疾病的策略，對于一些傳統(tǒng)藥物難以治愈的疾病，如某些遺傳性疾病、癌癥和病毒感染，展示了巨大的潛力。
據(jù)中關(guān)村聯(lián)新生物醫(yī)藥聯(lián)盟整理，2023年有4款小核酸產(chǎn)品相繼獲批（包括1款siRNA藥物Rivfloza，2款反義核酸ASO藥物Qalsody、Wainua和1款核酸適配體Aptamer藥物Izervay），目前全球已有19款小核酸藥物獲批上市，治療領(lǐng)域主要集中在DMD、罕見的血脂異常、SMA、ALS等罕見病領(lǐng)域。
miRNA檢測方法
miRNA的檢測方法多種多樣，適用于不同的研究和臨床應(yīng)用場景。以下是一些常用的miRNA檢測方法：
這是一種傳統(tǒng)的檢測方法，可以檢測成熟miRNA及其前體，但存在低通量、耗時長、易降解等缺點(diǎn)，并且敏感度較低。
實(shí)時熒光定量PCR法具有動態(tài)范圍大、靈敏度高、序列特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，已成為檢測miRNA表達(dá)的常規(guī)和可靠技術(shù)。這種方法通過逆轉(zhuǎn)錄將目標(biāo)miRNA轉(zhuǎn)化為cDNA，然后進(jìn)行PCR，實(shí)現(xiàn)實(shí)時熒光檢測 。
這是一種快速、高通量檢測miRNAs的方法。微陣列技術(shù)使用標(biāo)記探針通過逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生樣品RNA，并使用與目標(biāo)miRNA具有相同序列的固相寡核苷酸檢測這些熒光基團(tuán)或生物素標(biāo)記的cDNA 。
dPCR是一種絕對定量的方法，它通過將樣品分配到成千上萬的微滴中進(jìn)行PCR擴(kuò)增，從而實(shí)現(xiàn)單分子級別的檢測 。
NGS是目前檢測靶向miRNA和新型miRNA的方法，它能夠在短時間內(nèi)處理數(shù)百萬個序列讀取，同時保持高度的敏感性和特異性。與其他用于miRNA檢測的方法不同，NGS不局限于已知的miRNA，這使其成為目前大多數(shù)研究的方法。
翌圣生物研發(fā)人員經(jīng)過不懈的努力，研發(fā)出一系列miRNA功能研究的相關(guān)試劑盒，助力探索miRNA的新的調(diào)控機(jī)制及診斷與治療策略。
miRNA功能研究解決方案
