拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑是一類(lèi)新型治療劑，一種常用的抗癌藥物，常被用作ADC（抗體偶聯(lián)）的有效載荷，是目前非常熱門(mén)的研究領(lǐng)域。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑通過(guò)形成DNA-拓?fù)洚悩?gòu)酶復(fù)合物結(jié)合，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，導(dǎo)致DNA鏈斷裂，來(lái)阻礙腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOPs）是一種核酶，位于細(xì)胞核中，作用是可以使超螺旋DNA松弛，進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOPs）通過(guò)切割、修復(fù)DNA超螺旋并重新連接，從而控制和修復(fù)DNA的異常螺旋和糾纏。拓?fù)洚悩?gòu)酶分為3大類(lèi)，即IA、IB和IIA，每一大類(lèi)中包含多種不同的結(jié)構(gòu)。拓?fù)洚悩?gòu)酶又分為兩個(gè)家族：拓?fù)洚悩?gòu)酶I（Topoisomerase I，簡(jiǎn)稱Tp1）、拓?fù)洚悩?gòu)酶II（Topoisomerase Ⅱ，簡(jiǎn)稱TOP2），位于活性位點(diǎn)上的酪氨酸，是實(shí)現(xiàn)拓?fù)洚悩?gòu)酶功能的關(guān)鍵，它可以斷裂DNA的磷酸二酯鍵，拓?fù)洚悩?gòu)酶I能夠切割DNA單鏈，而拓?fù)洚悩?gòu)酶II能夠切割DNA雙鏈，支撐DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄的進(jìn)行。

拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑可以特異性結(jié)合DNA-拓?fù)洚悩?gòu)酶復(fù)合物，形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，阻斷拓?fù)洚悩?gòu)酶的修復(fù)功能，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂并隨后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。因此TP1抑制劑可以被認(rèn)為是基于拓?fù)洚悩?gòu)酶的毒性物質(zhì)，而不會(huì)抑制TP1的催化活性。

目前，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑已經(jīng)被廣泛的用作ADC的有效載荷（payload）?；谕?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的ADC各項(xiàng)產(chǎn)品的批準(zhǔn)和臨床成功，展示了拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑作為ADC payload（抗體偶聯(lián)）的抗腫瘤能力。

一些常見(jiàn)的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（Tp1抑制劑）的ADC藥物有如下幾種：

1. 喜樹(shù)堿（Camptothecin，簡(jiǎn)稱CPT）：是一種天然的植物堿，最先從中文名為“喜樹(shù)"(Camptotheca acuminata) 的植物中分離出來(lái)。喜樹(shù)堿及其衍生物是典型的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，因此具有強(qiáng)效的抗腫瘤效果。但喜樹(shù)堿的水溶性較差，極大地限制了其在癌癥治療中的應(yīng)用。因此，人們著重研究喜樹(shù)堿類(lèi)似物，成功發(fā)現(xiàn)了伊立替康、拓?fù)涮婵档雀鞣N喜樹(shù)堿類(lèi)似物。它們的獲批，進(jìn)一步激發(fā)了大家對(duì)于這一塊的研究興趣。

2. 伊立替康（Irinotecan，也稱為CPT-11）：拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，喜樹(shù)堿類(lèi)似物，大規(guī)模臨床表明伊立替康對(duì)多種腫瘤如結(jié)腸癌、直腸癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、白血病等都有明顯的抑制作用，而且對(duì)氟尿嘧啶耐藥的病例仍有效。

3. 拓?fù)涮婵担═opotecan）：拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，喜樹(shù)堿類(lèi)似物，主要用于治療卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、某些類(lèi)型的白血病等，可單獨(dú)用于治療初步或連續(xù)性化療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性卵巢癌。

4. 魯比替康（Rubitecan）：是一種具有口服活性的拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑（TP1抑制劑），是一種半合成的喜樹(shù)堿衍生物，具有廣泛抗腫瘤活性，常用于抗腫瘤、抗癌研究，尤其對(duì)胰腺癌、卵巢癌療效顯著。

5. 貝伐珠單抗（Bevacizumab）：一種特異性的靶向VEGF的單克隆抗體，高親和力的與VEGF結(jié)合，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascularen-dothelialgrowthfactor, VEGF)，阻斷VEGR與VEGFR結(jié)合，抑制腫瘤的血管新生，使腫瘤組織無(wú)法獲得所需的血液、氧和其他養(yǎng)份，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到抗癌功效，可用于大多數(shù)腫瘤研究，如轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、肺癌等。

6. 卡培他濱（Capecitabine）：一種可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類(lèi)藥物，TP1抑制劑，主要用于晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，直腸癌、結(jié)腸癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌及其他實(shí)體腫瘤的治療。

7. SN-38：伊立替康（CPT-11）的主要活性代謝產(chǎn)物，其體外抗腫瘤活性是伊立替康的100-1000 倍，通過(guò)抑制 DNA topoisomerase I 的功能，阻礙DNA的合成。此外，SN-38 還具有誘導(dǎo)自噬的能力。其體外抗腫瘤活性是伊立替康的100-1000 倍。

8. 依喜替康：在基于 SN-38 的 ADC 藥物取得成功的基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)了一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑 Exatecan (DX-8951F)。一種DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 I抑制劑（tp1抑制劑），具有抗癌活性，常用于結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌的治療研究，在臨床上，依喜替康單獨(dú)使用或與氟尿嘧啶類(lèi)藥物聯(lián)合使用，能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存期，提高生活質(zhì)量。

9. Dxd：一種有效的DNA topoisomerase I抑制劑（IC50=0.31 μM），常用于靶向HER的ADC抗體偶聯(lián)藥物。新型Exatecan衍生物Dxd在抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I方面比伊立替康活性形式SN-38強(qiáng)10倍。DXd用于多個(gè)專(zhuān)有ADC程序，例如DS-8201a、U3-1402和DS-6157a。盡管Dxd有效負(fù)載的被動(dòng)膜通透性低于甲磺酸Exatecan，但人們發(fā)現(xiàn)它的骨髓毒性較小，因此它的安全性的優(yōu)勢(shì)，也讓它常被選中研究。

目前，在拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑中，只有喜樹(shù)堿衍生物被用作ADC的有效載荷。其中臨床試驗(yàn)中，有兩種主要的拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑獲批作為 ADC 的有效負(fù)載：(1) SN-38 和 (2) Exatecan 衍生物Dxd。

這些藥物在治療癌癥方面具有重要作用，但也可能伴隨一些副作用，如惡、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制等。在使用這些藥物時(shí)，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的具體情況來(lái)權(quán)衡治療效果和潛在的副作用。預(yù)計(jì)將會(huì)有更多的利用拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑作為有效負(fù)載的ADC項(xiàng)目走向科研走向臨床，為患者帶來(lái)更多福音 。

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