疼痛是由背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元感知并傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的，DRG在功能上可分為三個(gè)亞細(xì)胞區(qū)室。1. 痛覺外周末梢感知到疼痛從而引起的刺激（機(jī)械感覺、熱感覺和痛覺）。2. 傳導(dǎo)痛覺信號(hào)的軸突。3. 突觸前末端，它將信號(hào)轉(zhuǎn)發(fā)到下一個(gè)神經(jīng)元并向上傳遞到大腦，在那里信號(hào)被解釋為疼痛(如下圖所示)。

圖1.疼痛信號(hào)的傳播途徑

疼痛的類型主要有兩種：神經(jīng)性（神經(jīng)）疼痛和痛覺性（組織）疼痛。神經(jīng)性疼痛是由神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)病變或功能障礙引起的。根據(jù)病變或功能障礙發(fā)生的部位，可細(xì)分為外周神經(jīng)痛和中樞神經(jīng)痛。外周神經(jīng)痛可能是疾病引起的，而中樞神經(jīng)痛則是脊髓或大腦受損引起的。神經(jīng)性疼痛在受損組織明顯愈合后持續(xù)很長時(shí)間，并經(jīng)常轉(zhuǎn)化為幾乎沒有任何保護(hù)作用的慢性疼痛。神經(jīng)性疼痛實(shí)際上干擾了離子通道在痛覺中的作用，即損傷或疾病后正常功能的恢復(fù)。

痛覺性疼痛可細(xì)分為軀體疼痛(皮膚或深層組織)和內(nèi)臟疼痛(內(nèi)臟器官疼痛)。當(dāng)從受損或發(fā)炎的組織中釋放出的物質(zhì)刺激痛覺感受器時(shí)，就會(huì)發(fā)生痛覺疼痛。這種物質(zhì)的組合被稱為“炎癥湯"，它包括細(xì)胞外質(zhì)子、核苷酸、神經(jīng)生長因子、血清素、緩激肽等。痛覺感受器外周末梢也能對(duì)機(jī)械和熱刺激做出反應(yīng)(圖1)。痛覺性疼痛可以是尖銳的、鈍的或疼痛的。它通常是有時(shí)間限制的(一旦組織損傷愈合就會(huì)減少)，起到保護(hù)作用。

圖2. 感知神經(jīng)的類型

與疼痛研究相關(guān)的離子通道靶點(diǎn)包括：Voltage gated Na+ and Ca2+ channels, TRP, ASIC, ligand gated ion channels, P2X, NMDA, AMPA and Kainate receptors。接下來就為大家介紹這些靶點(diǎn)在疼痛中如何起作用：

1. 疼痛的感知

瞬時(shí)受體電位通道（TRP通道）
哺乳動(dòng)物的感覺系統(tǒng)能感受到很大范圍的溫度。溫度低于15°C或高于43°C均會(huì)引起熱感，并伴有疼痛感。六個(gè)熱敏離子通道TRPV4(> 25°C), TRPV3(> 31°C), TRPV1(> 43°C), TRPV2(> 52°C), TRPM8(< 28°C)和TRPA1(< 17°C) 都具有不同的熱激活閾值。

TRPV1通道(也稱為辣椒素受體，VR1)參與熱痛覺的研究已經(jīng)通過不同的方法得到了很好的證明。2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就針對(duì)TRP通道進(jìn)行了相關(guān)研究：諾貝爾獎(jiǎng)得主的文章 | 帶您解析TRPV1和Piezo離子通道蛋白

TRPV1主要表達(dá)于痛覺感受器和感覺神經(jīng)元中，被認(rèn)為與組織損傷和炎癥有關(guān)。TRPV1被熱量和辣椒素激活12-15。據(jù)報(bào)道，在原生DRG神經(jīng)元和異源系統(tǒng)中，炎癥介質(zhì)ATP和緩激肽(圖1)分別通過P2Y2和B2受體增強(qiáng)TRPV1。

圖2. 

P2X受體
P2X3離子通道是疼痛處理過程中另一個(gè)重要且有充分記錄的角色。P2X3通道屬于配體門控離子通道家族（P2X1-P2X7七個(gè)受體亞型組成），由細(xì)胞外ATP激活。ATP是各種細(xì)胞反應(yīng)(如肌肉收縮、蛋白質(zhì)合成等)的主要能量來源。

圖3. 

同時(shí)ATP也是疼痛感受器的激活器，從受損或發(fā)炎的細(xì)胞中釋放的ATP會(huì)激活P2X3受體，啟動(dòng)傷害感受信號(hào)。P2X3受體在DRG的痛覺感覺神經(jīng)元上以同源體和異構(gòu)體的形式高度表達(dá)(P2X3/P2X2)。在動(dòng)物模型中，使用P2X3受體同質(zhì)體和異質(zhì)體的選擇性非核苷酸拮抗劑(A-317491)可以減少損傷和慢性痛覺性疼痛。盡管P2X3和P2X3/2在介導(dǎo)急性炎癥或內(nèi)臟疼痛方面沒有主要作用，但它們?nèi)匀皇情_發(fā)止痛藥的可能靶點(diǎn)。

酸感應(yīng)離子通道（ASICs）
組織酸中毒與炎癥有關(guān)，是疼痛的重要來源。在炎癥期間，細(xì)胞外pH值降低（低于pH=6），通過控制ASICs通道激活痛覺受體。ASIC是屬于degenerin / ENaC超家族的鈉離子通道。六種異構(gòu)體由四個(gè)不同的基因編碼:ASIC1a, ASIC1b, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3和ASIC4。在疼痛研究中，最有趣的是ASIC3，它主要表達(dá)在DRG神經(jīng)元中，使其成為疼痛傳感器的一個(gè)很好的候選者。人類的ASIC3會(huì)造成炎癥中的痛覺過敏（hyperalgesia）和異常痛覺(allodynia)。ASIC3在人類中的分布比在小鼠中更廣泛，這可能表明它在人類的痛覺中發(fā)揮著更廣泛的作用。

圖4. ASIC3在DRG組織中表達(dá)

2. 疼痛信號(hào)的放大

電壓門控鈉離子通道
電壓門控鈉離子通道(Voltage gated Na+ channels，VGSCs,，NaV)是沿軸突傳導(dǎo)的關(guān)鍵因素，包括初級(jí)感覺神經(jīng)元。它們被認(rèn)為在由周圍神經(jīng)損傷引起的幾種慢性疼痛性神經(jīng)bing中起著至關(guān)重要的作用。生理學(xué)和藥理學(xué)證據(jù)表明，VGSCs在神經(jīng)或組織損傷引起的初級(jí)傳入神經(jīng)元高興奮性的形成和維持中起著重要作用。

電壓門控的Na+通道是一個(gè)由9個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)的α亞基(NaV1.1 ~ NaV1.9)組成的家族，它們具有不同的表達(dá)模式，并與一個(gè)或多個(gè)附屬β亞基(β1 ~ β3)相關(guān)。α亞基異構(gòu)體的表達(dá)是發(fā)育調(diào)控和組織特異性的。VGSC根據(jù)其對(duì)TTX的敏感性分為兩組:TTX敏感通道和TTX不敏感通道。除了NaV1.4外，幾乎所有VGSCs都在感覺神經(jīng)元中有不同程度的表達(dá)。

TTX敏感VGSC
Nav1.6存在于大多數(shù)感覺神經(jīng)元中。Nav1.3在胚胎感覺神經(jīng)元中高度表達(dá)，但在成人感覺神經(jīng)元中則顯著降低。損傷神經(jīng)元和損傷脊髓中Nav1.3通道表達(dá)上調(diào)。Nav1.7主要表達(dá)于背根神經(jīng)節(jié)(DRG)。Nav1.7基因的顯性突變與紅斑性痛癥(一種罕見的常染色體疾病，其特征是散發(fā)的灼痛伴有四肢發(fā)紅和發(fā)熱)有關(guān)。這些數(shù)據(jù)可能證實(shí)了Nav1.7在痛覺中可能發(fā)揮的重要作用。

TTX不敏感VGSC
特別值得注意的是兩個(gè)TTX不敏感通道，NaV1.8和NaV1.9，它們主要在小直徑的DRG組織中表達(dá)。NaV1.9在C-纖維中表達(dá)，而NaV1.8在A-纖維中表達(dá)。到目前為止，人們對(duì)NaV1.9在神經(jīng)痛中的作用知之甚少。到目前為止，積累的數(shù)據(jù)沒有表明任何貢獻(xiàn)，盡管通道的位置在DRG。NaV1.9的動(dòng)力學(xué)特性和計(jì)算機(jī)分析表明，NaV1.9在靜息膜電位處活躍，可能調(diào)節(jié)痛覺受體的靜息電位及其對(duì)閾下刺激的響應(yīng)。盡管NaV1.9被認(rèn)為只在小直徑的DRG中表達(dá)，但最近的數(shù)據(jù)表明它位于海馬體中，在那里它被BDNF激活。NaV1.9的表達(dá)不僅限于DRG，這使得DRG作為疼痛治療的候選藥物的吸引力大大降低。相比之下，抑制NaV1.8通道已被發(fā)現(xiàn)可有效減少體細(xì)胞傳入軸突損傷或組織炎癥后的疼痛。也有研究表明，膀胱化學(xué)刺激后，NaV1.8通道參與傳入神經(jīng)的激活。

Nav1.9在DRG組織中的表達(dá)

IONIX制藥公司已經(jīng)基于NaV1.8結(jié)構(gòu)和功能開發(fā)了針對(duì)NaV1.8的藥物。一種是NaV1.8阻滯劑，另一種是NaV1.8調(diào)節(jié)劑，它下調(diào)了NaV1.8通道的功能表達(dá)    

NaV1.8和NaV1.9在疼痛中的作用仍有爭(zhēng)議。以下幾點(diǎn)支持它們參與疼痛過程:
①  DRG神經(jīng)元內(nèi)的有多個(gè)主要表達(dá)的Na+通道。
②  這兩個(gè)通道的模式和表達(dá)水平的改變和會(huì)同時(shí)帶來損傷或炎癥

然而，Na+通道影響痛覺的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

3. 疼痛信號(hào)傳播至CNS

電壓門控鈣離子通道
電壓門控Ca2+通道(VGCCs)也在痛覺感受器中表達(dá)，主要在背角的DRG神經(jīng)元突觸前末端，在那里它們控制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放42。Ca2+通道由幾個(gè)亞基組成，氣孔形成的α1亞基和輔助亞基;β、γ、α2δ調(diào)節(jié)α1的功能。α1子單元定義了通道子類型。到目前為止，已有10個(gè)編碼VGCCs的基因被確定為3個(gè)家族:CaV1。(CaV1.1- 1.4對(duì)應(yīng)l型電流)，即CaV2。其中包括CaV2.1(對(duì)應(yīng)P/Q電流)、CaV2.2 (n型電流)、CaV2.3 (r型電流)和CaV3。(CaV3.1-3.3對(duì)應(yīng)t型電流)

N型鈣離子通道
在尋找止痛藥或止痛藥的過程中，人們對(duì)n型通道(CaV2.2)特別感興趣。一些證據(jù)表明n型Ca2+通道對(duì)脊髓疼痛信號(hào)的傳遞至關(guān)重要43。使用n型Ca2+通道阻滯劑可阻止神經(jīng)肽如P物質(zhì)的釋放。這些通道的抑制導(dǎo)致疼痛的抑制。在缺乏編碼n型通道42基因的敲除小鼠中，對(duì)神經(jīng)性和炎癥性疼痛的敏感性降低。在感覺神經(jīng)元上表達(dá)的CaV2.2通道是mafei(通過GPCR阿片受體)和其他n型選擇性肽阻滯劑的靶點(diǎn)，研究表明，在人類和動(dòng)物的脊髓內(nèi)或周圍注射時(shí)，這些阻滯劑可減輕疼痛44。然而，由于所有n型通道的非選擇性封suo，這些肽也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，而不是專門針對(duì)那些位于痛覺受體上的通道。最近，發(fā)現(xiàn)n型通道的另一種剪接亞型主要表達(dá)在一組小的痛覺神經(jīng)元上44,45。針對(duì)這種亞型的藥物可能沒有副作用，因?yàn)樗鼈冏钄嗔颂囟ǖ耐ǖ?。盡管有副作用，一些小型的n型通道有機(jī)阻滯劑已經(jīng)在開發(fā)中。

N型鈣離子通道阻斷劑/拮抗劑

P/Q型鈣離子通道
偏頭痛的特征是嚴(yán)重的單側(cè)頭痛發(fā)作，困擾10-15%的人口。Ca2+通道CaV2.1 (P/ q型)的錯(cuò)義突變已被發(fā)現(xiàn)是約50%患有家族偏癱性偏頭痛的受測(cè)家庭的偏頭痛原因。

T型鈣離子通道
t型Ca2+通道在DRG的外周感覺神經(jīng)元中被描述，但其功能尚不清楚42。雖然有證據(jù)表明t型通道在疼痛處理過程中起作用，但缺乏選擇性阻斷劑的t型通道使得評(píng)估其在神經(jīng)性疼痛表現(xiàn)中的作用變得困難。

α2δ-1輔助單元
有證據(jù)表明輔助亞基α2δ-1在神經(jīng)痛的處理過程中起著重要作用。實(shí)驗(yàn)神經(jīng)損傷后，DRG中的α2δ-1亞基在mRNA和蛋白水平均上調(diào)50。它與加巴噴丁(一種有效治療臨床神經(jīng)性疼痛的抗驚厥藥物)具有高親和力。加巴噴丁鞘內(nèi)注射以劑量依賴的方式抑制動(dòng)物模型的異位痛，對(duì)非異位痛大鼠的行為沒有任何影響51。由于α2δ-1的上調(diào)不伴隨著α1亞基的上調(diào)，β輔助亞基也不伴隨著α1亞基的上調(diào)，因此它似乎除了調(diào)節(jié)VGCCs外，還具有特別的功能作用。

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關(guān)于Alomone
Alomone是來自以色列的離子通道專家，提供與離子通道和膜蛋白（TRP通道、鈉/鉀/鈣通道、水通道、GPCRs）相關(guān)的抗體、拮抗劑/激動(dòng)劑（小分子化合物和毒素）、神經(jīng)生長因子等。
 
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