IL-2：具有免疫刺激和調(diào)節(jié)的多效細(xì)胞因子

　IL-2是第一個被克隆的細(xì)胞白介素因子，也是被批準(zhǔn)用于腫瘤治療的因子，早期被命名為T細(xì)胞生長因子（TCGF），屬于Ⅰ型細(xì)胞因子家族成員。

IL-2受體是由α、β、γ三條鏈組成的異聚體，即IL-2R由IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122）、IL-2Rγ（CD132）組成。其中β/γ為下游信號通路激活所必需，α則主要促進(jìn)二者結(jié)合。當(dāng)IL-2受體α亞基（IL-2RA）單獨(dú)存在時，其與IL-2的親和力只有完整的IL-2受體的百分之一，因此IL-2R分為高、中、低親和力受體。

Rosanne Spolski et al. Nat Rev Immunol

IL2RA在Treg細(xì)胞表達(dá)。TCR或IL-2刺激T細(xì)胞后，IL2RA轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)。其它細(xì)胞因子也能誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄，如IL-7、IL-12、IL-15、TNF和TGF-β。IL2RB和IL2RG在多種細(xì)胞表達(dá)，如靜息T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和某些其他細(xì)胞類型。IL2RB轉(zhuǎn)錄受多種轉(zhuǎn)錄因子控制，包括ETS1、GABP、SP1、EGR1和EWS-WT1。關(guān)于IL2RG的信息有限，IL2RG啟動子包含多個ETS結(jié)合位點(diǎn)，它們在體外與GABP和ELF1相互作用，因此可能調(diào)節(jié)啟動子活性。

　1．刺激T細(xì)胞生長各種刺激物活化的T細(xì)胞一般不能在體外培養(yǎng)中長期存活，加入IL-2則能其長期持續(xù)增殖，因此IL-2曾被命名為T細(xì)胞生長因子（T cell growth factor，TCGF）。靜止的T細(xì)胞表面不表達(dá)IL-2R，對IL-2沒有反應(yīng)；受絲裂原或其它刺激活化后T細(xì)胞才能表達(dá)IL-2R，成為IL-2的靶細(xì)胞；而IL-2又可誘導(dǎo)靶細(xì)胞增加IL-2R的表達(dá)。在活體內(nèi)，IL-2對CD4+T細(xì)胞的作用是通過自分泌途徑實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)榛罨腃D4+T細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量的IL-2；而CD8+T細(xì)胞則通過旁分泌途徑來維持細(xì)胞的生長。IL-2R在T細(xì)胞上的表達(dá)是一過性的，一般在活化后2～3天達(dá)到高峰，6～10天左右消失。隨著IL-2R的消失，T細(xì)胞即失去對IL-2的反應(yīng)能力。因此若要維持正常T細(xì)胞在體外長期生長，必須不斷地用絲裂原或其它刺激物去刺激T細(xì)胞，以維持IL-2R的表達(dá)。

2．誘導(dǎo)細(xì)胞毒作用①接受了預(yù)刺激信號的CD8+T細(xì)胞可以受IL-2的作用活化為CTL，發(fā)揮細(xì)胞毒作用；在一定條件下，CD4+T細(xì)胞也可受IL-2的誘導(dǎo)而具有殺傷作用。②NK細(xì)胞是正常情況下表達(dá)IL-2R的淋巴樣細(xì)胞，因此始終對IL-2保持反應(yīng)性。然而靜止的NK細(xì)胞上只表達(dá)IL-2R的β鏈和γ鏈，對IL-2的親和力低，只能對高濃度的IL-2發(fā)生反應(yīng)。一旦NK細(xì)胞活化，就表達(dá)IL-2R的α鏈，成為高親和力的受體；大劑量的IL-2誘導(dǎo)的LAK活性主要NK細(xì)胞。③使T細(xì)胞作NK細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ、TNFβ和TGFβ等因子，促進(jìn)非特異性細(xì)胞毒素；還可誘導(dǎo)產(chǎn)生某些B細(xì)胞生長因子以及造血生長因子等，從而發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)作用。

3．對B細(xì)胞的作用IL-2對B細(xì)胞的生長及分化均有一定的促進(jìn)作用?；罨幕驉鹤兊腂細(xì)胞表面表達(dá)高親和力IL-2R，但是密度較低；較高密度的IL-2可誘導(dǎo)B細(xì)胞生長繁殖，促進(jìn)抗體分泌，并誘使B細(xì)胞由分泌IGM向著分泌IGG2轉(zhuǎn)換。 

4．對巨噬細(xì)胞的作用人類單核－巨噬細(xì)胞表面在正常時興有少量IL-2Rβ鏈的表達(dá)，但是受到IL-2、IFNγ或其它活化因子作用后，可表達(dá)高親和力IL-2R。單核－巨噬細(xì)胞受到IL-2的持續(xù)作用后，其抗原遞呈能力、殺菌力、細(xì)胞毒性均明顯增強(qiáng)，分泌某些細(xì)胞因子的能力也得到加強(qiáng)。

　IL-2Rγ被證明不僅是IL-2的受體成分，也是IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的受體成分，因此現(xiàn)在被稱為共同的細(xì)胞因子受體γ鏈(γc)。

IL-4是Th2分泌的細(xì)胞因子，具有刺激活化B細(xì)胞和T細(xì)胞增殖、CD4+ T細(xì)胞分化成Th2細(xì)胞的功能，在調(diào)節(jié)體液免疫和適應(yīng)性免疫中具有重要作用。

IL-7通過γc受體亞單位對T細(xì)胞的存活、增殖和穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生影響。IL-7表達(dá)升高導(dǎo)致T細(xì)胞增殖和多樣性增加。IL-7也在B細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮作用。

IL-9具有多種功能，能夠誘導(dǎo)多種免疫細(xì)胞亞群的增殖、分化和效應(yīng)功能，在免疫反應(yīng)和癌癥發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。IL-9由多種細(xì)胞產(chǎn)生，如肥大細(xì)胞、NKT細(xì)胞、Th2、Th17、Treg、ILC2和Th9細(xì)胞。

IL-15和IL-2一樣都為T細(xì)胞增殖和激活提供早期刺激，但I(xiàn)L-15可阻斷IL-2誘導(dǎo)的凋亡。IL-15支持記憶性CD8+ T細(xì)胞的持續(xù)存在，對維持長期抗腫瘤免疫很重要，IL-15相關(guān)藥物已進(jìn)入癌癥和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床研究。

Thomas A Waldmann. Cold Spring Harb Perspect Biol

IL-21與IL2、IL4和IL15具有密切的同源性，主要通過激活STAT1和STAT3來區(qū)別于其他γc細(xì)胞因子。IL-21主要由活化的CD4+ T細(xì)胞產(chǎn)生，具有多效性作用，包括促進(jìn)CD4+ 和CD8+ T細(xì)胞增殖和增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，但不促進(jìn)活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

總的來說，IL-2對免疫系統(tǒng)具有強(qiáng)大的作用，隨著IL-2與免疫細(xì)胞上受體分子的復(fù)雜作用機(jī)制的不斷明了，為開發(fā)針對性更強(qiáng)的治療癌癥或自身免疫性疾病的療法提供了藍(lán)圖，特別是針對炎癥性自身免疫慢性疾病的新療法。