靶向輸送后勁不足，納米藥物還是萬金油！

靶向輸送后勁不足，納米藥物還是萬金油！

【新聞事件】：zui近和靶向藥物輸送、新型納米藥物相關(guān)的文章依然連續(xù)不斷。上周，以杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)工程系主任Ashutosh Chilkoti教授為首的研究團(tuán)隊(duì)在自然子刊Nature Communications上報(bào)道紫杉醇的又一個(gè)新型靶向制劑。這種以重組嵌合型多肽（CP）為載體的自組裝CP紫杉醇納米粒（CP-PTX）在多種腫瘤內(nèi)的富集效應(yīng)明顯優(yōu)于紫杉醇（PTX）或白蛋白紫杉醇納米粒（Abraxane），比如CP-PTX在腫瘤的血藥濃度是紫杉醇的5倍，是Abraxance的2倍。8月11日，Healthcanal撰文介紹納米藥物也是挪威制藥工業(yè)的重點(diǎn)研究領(lǐng)域，國家研究基金為一個(gè)納米藥物團(tuán)隊(duì)曾提供3000多萬挪威克朗（2870萬元）的資助，這對于一個(gè)北歐小國已經(jīng)是一筆不小的數(shù)目。美國化學(xué)會(huì)的《Chemical Review》昨天還刊登東北大學(xué)Vladimir Torchilin教授的綜述文章，詳細(xì)介紹脂質(zhì)體藥物輸送技術(shù)的進(jìn)展。

【藥源解析】：許多臨床藥物，尤其是抗腫瘤藥物的水溶性較差，這不僅給制劑研發(fā)帶來很多困難，還明顯加速藥物的體內(nèi)代謝，降低半衰期和生物利用度。科學(xué)家根據(jù)實(shí)體瘤組織的高通透性和滯留效應(yīng)（簡稱EPR效應(yīng)），開發(fā)了以白蛋白紫杉醇為代表的納米藥物。這些納米藥物有脂質(zhì)體、納米微粒、聚合物結(jié)合體和聚合物膠束等。這些納米藥物或“靶向輸送系統(tǒng)"不僅明顯增加了高脂溶性藥物的水溶解度，減緩藥物的半衰期并提高了生物利用度，而且因?yàn)閷?shí)體瘤組織中血管豐富、血管壁間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差，淋巴回流缺失，造成這些尤其是直徑在10-100納米之間的納米藥物因?yàn)镋PR效應(yīng)能在腫瘤組織中富集。相反，因?yàn)榻】到M織中的微血管內(nèi)皮間隙致密、結(jié)構(gòu)完整，大分子和脂質(zhì)顆粒不易透過血管壁，導(dǎo)致這些納米藥物在正常組織中的分布下降，形成了納米藥物對腫瘤組織的被動(dòng)靶向性。比如Abraxane在一些腫瘤中的濃度相比紫杉醇高5倍，而在許多健康組織中又低一半（心：56%、脾：51%、肺：49%、肌肉：46%）。這樣以納米制劑為基礎(chǔ)的“靶向藥物輸送系統(tǒng)"提高了這些抗腫瘤藥物的治療效果并降低了它們的毒副作用，取得了一些可喜的成果。阿霉素脂質(zhì)體（Doxil）、多柔比星脂質(zhì)體（Daunoxome）、紫杉醇白蛋白納米粒（Abraxane）等多個(gè)納米制劑已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)上市。

除了利用腫瘤組織的特殊生理結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了腫瘤組織的被動(dòng)靶向以外，人類還通過在納米藥物的顆粒表面引入能與腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的受體或抗原相結(jié)合的配體如抗體和多肽，使其特異性地與腫瘤細(xì)胞相結(jié)合，進(jìn)一步增加腫瘤細(xì)胞對藥物的攝取，也就是實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向。常見的靶向腫瘤細(xì)胞的配體有葉酸或轉(zhuǎn)鐵蛋白等。除此之外，科學(xué)家還基于聚合物系統(tǒng)的一些物化性質(zhì)在受到環(huán)境刺激時(shí)能迅速改變的特征，設(shè)計(jì)了一類能通過“開關(guān)"（環(huán)境改變）達(dá)到靶向地輸送并釋放藥物的“智能系統(tǒng)"。這些環(huán)境刺激因素包括物理因素（比如溫度、應(yīng)力、超聲、電荷、光等）、化學(xué)因素（比如pH值、離子強(qiáng)度等）、和生物信號等。因?yàn)榘邢蛩幬镙斔屠碚撋铣墒臁⒓夹g(shù)多樣，而且白蛋白紫杉醇Abraxane又獲得了巨大成功，曾為“華人首富黃馨祥（Patrick Soon-Shiong）"帶來*桶金，靶向藥物輸送/納米藥物曾一度“集萬千鐘愛于一身"。

遺憾的是，雖然腫瘤的被動(dòng)靶向取得許多成功，上市了Doxil、Daunoxome、Abraxane等一批納米抗腫瘤制劑，但到目前為止還未有一個(gè)腫瘤主動(dòng)靶向藥物上市。更重要的是這些納米制劑，不管是被動(dòng)靶向還是“奇招倍出"的主動(dòng)靶向，都只能在一定程度上提高藥物在腫瘤組織中“量"的積累（富集），尚未達(dá)到“質(zhì)"的飛躍（特異性）。而且很多新型納米制劑在增加藥物在腫瘤內(nèi)富集的同時(shí)還提高了在其它組織器官的攝取量，并未真正起到靶向作用。比如以上Nature Communication的紫杉醇納米聚合物膠束CP-PTX雖然在腫瘤的血藥濃度相比紫杉醇和白蛋白紫杉醇分別提高了5和2倍，但在循環(huán)系統(tǒng)的濃度也分別增加了7和2倍。也就是說直接效果是增加了劑量，并沒有實(shí)現(xiàn)對腫瘤組織的真正靶向。

在療效方面，CP-PTX在小鼠乳腺癌和前列腺癌2個(gè)接種模型（xenograft）中和紫杉醇以及Abraxane相比顯示能更好地抑制腫瘤的生長，并延長動(dòng)物的生存期，但治療窗口是否因此有所提高還不明確。作為比較，Abraxane相比紫杉醇在腫瘤中富集的程度（5倍）要比CP-PTX相比Abraxane（2倍）更高一些，而且Abraxane在大部分健康組織的暴露大約低一半。Abraxane相比紫杉醇的區(qū)分不僅轉(zhuǎn)化到動(dòng)物模型，比如給藥MX-1荷瘤鼠30毫克/公斤的Abraxane在第50天腫瘤*緩解，而這個(gè)時(shí)候紫杉醇對照組腫瘤的抑制率只有大約30%，而且這些臨床前結(jié)果還轉(zhuǎn)化到臨床：比如在一個(gè)轉(zhuǎn)移型乳腺癌3期實(shí)驗(yàn)（CA012實(shí)驗(yàn)）中，Abraxane治療組對所有接受治療的患者取得33%的總應(yīng)答率，明顯高于紫杉醇對照組的19%（p<0.001）?？偵嫫诘闹形粩?shù)也從紫杉醇對照組的46.7周延長至56.4周。安全性除了感覺神經(jīng)病變以外治療組都優(yōu)于對照組。毫無疑問Abraxane相比紫杉醇的臨床區(qū)分是明顯的，但以上CP-PTX相比Abraxane對腫瘤富集的差異（2倍）小于Abraxane相比紫杉醇（5倍），即使這個(gè)區(qū)別能轉(zhuǎn)化到臨床（而不是實(shí)驗(yàn)噪音），其臨床區(qū)分也應(yīng)該小于以上Abraxane相比紫杉醇的療效。

納米藥物因?yàn)镋PR效應(yīng)在腫瘤中的富集是無容置疑的。筆者也不懷疑大多數(shù)納米制劑的確能如Abraxane一樣把在腫瘤中的富集轉(zhuǎn)化到臨床區(qū)分。但是制藥工業(yè)尤其在抗腫瘤領(lǐng)域進(jìn)展神速，隨著象免疫哨卡抑制劑、CAR-T細(xì)胞療法一樣的顛覆性產(chǎn)品問世，藥監(jiān)部門對療效和安全性的期望值越來越高，參照物的門檻也越來越高。昔日象Abraxane相比紫杉醇一樣的臨床區(qū)分在十年后很有可能已經(jīng)微不足道，再加上臨床開發(fā)需要的時(shí)間和社會(huì)對“價(jià)值醫(yī)療"的呼聲，僅帶來微小臨床改善的“雞肋產(chǎn)品"即使能得到藥監(jiān)部門的認(rèn)可，也不足讓支付方采信以支付日益飆升的藥價(jià)。所以除非靶向藥物輸送有“質(zhì)"的突破，比如能顯著地提高對腫瘤組織的靶向性，或者能真正解決象核酸藥物輸送那樣的難題，否則制藥工業(yè)很難繼續(xù)維持對靶向藥物輸送的青睞。

另一方面，納米制劑雖然作為靶向藥物輸送的一種手段還不盡人意，但的確能明顯提高藥物的水溶性和生物利用度，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用到尤其是高脂溶性藥物的制劑開發(fā)。因?yàn)榻^大部分納米藥物輔料的安全性高，制備工藝簡單，納米制劑幾乎成為現(xiàn)代藥物的基本要求。在新一輪顛覆性藥物輸送技術(shù)出現(xiàn)之前，相信納米制劑依然是制藥工業(yè)制劑開發(fā)的萬金油