科學(xué)家發(fā)現(xiàn)可有效遏制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的化合物分子

近日，來(lái)自斯克利普斯研究所的研究人員利用一種新方法發(fā)現(xiàn)了一種新型的候選藥物，該藥物可以被用于治療特定類型的乳腺癌、肺癌及黑色素瘤；相關(guān)研究發(fā)表在了Proceedings of the National Academy of Sciences雜志上，文章中研究者重點(diǎn)對(duì)絲氨酸進(jìn)行研究，因?yàn)楹芏囝愋偷陌┌Y都需要合成絲氨酸來(lái)維持快速穩(wěn)定的生長(zhǎng)模式。

為了尋找可以干預(yù)上述途徑的候選藥物，研究者對(duì)大量的化合物文庫(kù)進(jìn)行篩選，尋找可以有效抑制3-磷酸甘油酸酯脫氫酶（PHGDH）的分子，PHGDH分子是癌細(xì)胞絲氨酸生物合成關(guān)鍵步驟*的一員。此外為了尋找可以靶向作用癌癥代謝的抑制劑，研究者還利用這種新方法幫助回答和絲氨酸代謝相關(guān)的問(wèn)題。

絲氨酸對(duì)于細(xì)胞合成核苷酸、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)非常必要，細(xì)胞可以利用兩種途徑來(lái)獲取絲氨酸，即通過(guò)細(xì)胞外環(huán)境的輸入或在PHGDH 的作用下降3-磷酸甘油酸酯轉(zhuǎn)化而成；早在20世紀(jì)50年代科學(xué)家們就知道癌細(xì)胞可以利用有氧糖酵解過(guò)程來(lái)產(chǎn)生細(xì)胞增殖所需的代謝產(chǎn)物，有氧的糖酵解過(guò)程可以導(dǎo)致絲氨酸過(guò)度產(chǎn)生，目前研究者并不清楚其所發(fā)生的機(jī)制，研究者指出，某些癌細(xì)胞會(huì)獲取特殊的突變從而增強(qiáng)PHGDH的表達(dá)，而減少PHGDH的水平則會(huì)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

研究者Lairson提出假設(shè)，即如果有一種可以抑制PHGDH的小型分子藥物可以干擾癌細(xì)胞的代謝，那么或許就可以幫助開發(fā)有效的癌癥療法，更為重要的是候選藥物對(duì)正常細(xì)胞并無(wú)抑制活性，因?yàn)槠淇梢?ldquo;進(jìn)口”足量的絲氨酸來(lái)維持細(xì)胞的正常生長(zhǎng)。

文章中研究人員利用高通量體外酶分析技術(shù)對(duì)80萬(wàn)小分子化合物的文庫(kù)進(jìn)行篩選，來(lái)尋找可以抑制PHGDH的分子，zui后他們鑒別出了408個(gè)候選分子，隨著進(jìn)一步深入的研究分析研究者們zui后確定了7個(gè)候選抑制分子，隨后他們深入研究來(lái)確定是否這些分子可以抑制復(fù)雜細(xì)胞環(huán)境中的PHGDH的功能，試驗(yàn)中研究者利用基于質(zhì)譜分析的實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)定候選藥物存在情況下細(xì)胞中新生絲氨酸的水平。

zui終研究者發(fā)現(xiàn)一種名為CBR-5884的小分子可以特異性地抑制絲氨酸的合成（抑制作用高達(dá)30%），這就表明該分子可以特異性靶向作用PHGDH，同時(shí)CBR-5884分子還能夠抑制過(guò)表達(dá)PHGDH的乳腺癌及黑色素瘤細(xì)胞的增殖和分裂。正如研究者預(yù)期一樣，CBR-5884分子并不能夠抑制PHGDH未高表達(dá)的癌細(xì)胞，然而當(dāng)在缺失絲氨酸的培養(yǎng)皿中進(jìn)行試驗(yàn)，研究者發(fā)現(xiàn)，CBR-5884可以降低相應(yīng)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

目前在這種候選藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)前研究者還將進(jìn)行多種優(yōu)化性試驗(yàn)，而為了達(dá)到zui終目的，研究者們還計(jì)劃后期采用特殊的藥物化學(xué)方法來(lái)改善候選藥物分子的潛力及代謝穩(wěn)定性。